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2-氯噻唑是一种医药中间体，可由2-氨基噻唑为原料，通过重氮化反应制备得到。有文献报道其可用于制备包含锌结合基因的取代的酪氨酸抑制剂如N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-(氢氧基氨基)-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺。
对2-氨基噻唑(101)(20.0克，200.0毫摩尔)在饱和NaCl(20毫升)和HCl(60毫升)中的水溶液进行室温浴。然后用NaNO2(250毫摩尔)在H2O(50毫升)中的溶液处理并同时滴加浓缩的HCl(20毫升)。在室温条件下搅拌反应物1小时，用乙醚提取并在1atm下浓缩。通过真空蒸馏获得产品，从而得到浅黄色液体状的2-氯噻唑(10.7克，45％)：1HNMR(CDCl3)δ7.24(d，J＝3.6Hz，1H)，7.57(d，J＝3.3Hz，1H)。
2-氯噻唑可用于制备化合物N-(2-氯代-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-(氢氧基氨基)-2-氧乙基)哌啶-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺，步骤如下：
将2-氯噻唑(102)(480毫克，4.0毫摩尔)在四氢呋喃(10毫升)中的溶液冷却至-78℃，并在20分钟内逐滴滴入2.5Mn-丁基锂在己烷中的溶液(1.68毫升，4.2毫摩尔)处理，同时保持温度低于-75℃。在加入完成之后，在-78℃条件下搅拌混合物15分钟，然后用2-氯代-6-甲基苯基异氰酸盐(4.4毫摩尔)在四氢呋喃(5毫升)中的溶液处理。在-78℃条件下搅拌混合物2小时，用饱和NH4Cl水溶液淬火，让温度回暖至室温并用乙酸乙酯和H2O分层。分离乙酸乙酯相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空条件下浓缩从而得到一种黄色固体。用柱状色谱分离法纯化粗制品从而产生浅黄色固体状的化合物103(0.95克，83％)。
用60％NaH(2.4毫摩尔)处理2-氯代-N-(2-氯代-6-甲基苯基)噻唑(103)(0.57克，2.0毫摩尔)在二甲基甲酰胺(5毫升)中的溶液，并在室温条件下搅拌30分钟。用4-甲氧基苯甲基氯化物(0.38克，2.4毫摩尔)和四丁基铵碘化物(0.15毫克，0.40毫摩尔)处理所得混合物，然后在室温条件下搅拌16小时。所得混合物用H2O和乙酸乙酯分离，然后取出乙酸乙酯相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并在真空条件下浓缩。用柱状色谱分离法纯化粗制品从而产生浅黄色固体状的化合物104(0.50克，62％)。
4，6-二氯代-2-甲基嘧啶(105)(20.0克，120毫摩尔)的溶液放置于含有氢氧化铵(50毫升)的试管中。将试管用腊密封并在125-128℃条件下加热10小时。随后冷却，打开试管过滤反应混合物(粗产品，白色晶体)，得到白色固体状的产物化合物106(12.4克，70％)。
在0℃条件下，在30分钟的时间内向NaH(60％分散体，0.30毫摩尔)在四氢呋喃(30毫升)中的悬浮液中分部分加入4-氨基-6-氯代-2-甲基嘧啶(106)(14.0毫克，0.10毫摩尔)，然后用化合物104(41.0毫克，0.10毫摩尔)分部分处理。将所得反应混合物回流4小时，冷却至室温并用水(10毫升)稀释。用1NHCl(5毫升)酸化混合物并用乙酸乙酯(3×10毫升)提取。用Na2SO4干燥有机层并蒸发，用柱状色谱分离法纯化粗制品从而产生浅黄色固体状的化合物107(41毫克，80％)：
将化合物107(10.0克，19.5毫摩尔)溶于50％三氟乙酸在CH2C12(50毫升)中的溶液，并用三氟甲磺酸(10.0克，67.5毫摩尔)处理。在室温条件下搅拌反应混合物24小时。将混合物注入碎冰(150克)中。通过过滤收集所得固体从而获得黄色固体状的化合物108(5.6克，87％)。
在135℃条件下，搅拌化合物108(2.60克，6.6毫摩尔)、哌啶(5.60克，66.0毫摩尔)、碳酸钾(1.82克，13.2毫摩尔)和二甲基甲酰胺(15毫升)的混合物12小时。在降低的压力下蒸发溶剂并依次用水、丙酮和乙基醋酸盐洗涤沉淀物从而获得浅黄色固体状的标题化合物(1.8克，64％)。
在35℃条件下，搅拌化合物109(0.31克，0.70毫摩尔)、乙基2-溴代醋酸盐(117毫克，0.70毫摩尔)、三乙基胺(0.28克，0.70毫摩尔)和二甲基甲酰胺(5毫升)的混合物2分钟。在降低的压力下蒸发溶剂从而产生白色固体状的标题化合物110-1(333毫克，90％)，该产物不经过进一步提纯就可以直接在下一个步骤中使用。
在0℃条件下，向搅拌后的氢氧基胺盐酸盐(4.67克，67.0毫摩尔)在甲醇(24毫升)中的溶液加入氢氧化钾(5.61克，100.0毫摩尔)在甲醇(14毫升)中的溶液。加入之后，在0℃条件下搅拌混合物30分钟并维持0℃。分离所得沉淀物，制备该溶液从而产生游离的氢氧基胺。
将上述新制得的氢氧基胺溶液(0.5毫升，0.89毫摩尔)放入5毫升烧瓶中，在超声条件下10分钟内向溶液中加入化合物110-1(333毫克，0.63毫摩尔)。用TLC检测该反应过程。用乙酸中和混合物然后在减压条件下浓缩。用预备的高压液体色谱法纯化沉淀物从而产生白色固体状的标题化合物1(50毫克，16％)。
[1][中国发明,中国发明授权]CN200780041760.5包含锌结合基因的取代的酪氨酸抑制剂【公开】/包含锌结合基团的取代的酪氨酸抑制剂【授权】