299-95-6 / 消旋硫酸异丙肾上腺素临床应用和适应症

背景及概述^[1][2]

消旋硫酸异丙肾上腺素，化学名：4-[(2-异丙氨基-1-羟基)乙基]- 1，2-苯二酚硫酸盐二水合物。异丙肾上腺素药物主要用于治疗支气管哮喘，适用于控制哮 喘急性发作，常气雾吸入给药，作用快而强，但持续时间段。心脏骤停，用于治疗各种原因如溺水、电击、手术意外和药物中毒等引起的心跳骤停。必要时可与去甲肾上腺素混用。房室传导阻滞。抗休克，可用于心源性休克和感染性休克。目前生产消旋硫酸异丙肾上腺素主要采取以下反应路线：异丙肾上腺素酮体硫酸盐的水溶液在钯碳作用下经催化加氢还原之后再经一系列后处理得到消旋硫酸异丙肾上腺素。此路线中需要用到钯碳催化剂，钯碳催化剂极易自燃也极 易失活中毒，同时反应需要保持氢气压力在0.3-0.6MPa，在使用过程中存在安全隐患。而且消旋硫酸异丙肾上腺素水溶液不能与金属接触，否则容易失去活性。综上所述，无论从安全性还是产品质量稳定性综合考虑在高压金属反应釜内催化加氢合成消旋硫酸异丙肾上腺素的工艺是不甚科学、不甚合理的。

制备^[1-2]

方法1：一种消旋硫酸异丙肾上腺素的制备方法，主要包括下列步骤：

（1）在室温下，异丙肾上腺素酮体在甲醇的溶剂里与硼氢化钠作用下经加氢还原得到异丙肾上腺素；

（2）负压浓缩完溶剂甲醇，加入水之后，再用乙酸乙酯萃取，用60%硫酸调体系pH值至酸，之后升温至回流30分钟溶清；

（3）冷冻过夜，得到白色粉状结晶；

（4）过滤，洗涤后烘干，再用乙醇重结晶得到消旋硫酸异丙肾上腺素。

方法2：种消旋硫酸异丙肾上腺素二水合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）2-溴-1-(3，4-二羟基苯基)-乙酮的制备：

在反应瓶内加入二氯甲烷1L，降温至10-15℃时加入三氯化铝276g。加完后搅拌20分钟，将邻苯二酚110g(1.0mol)分批次加入反应瓶内，加完后继续搅拌30分钟。然后降温至- 10℃，滴加溴乙酰溴202g(1.0mol)。加完后升温至5-10℃反应10小时。反应完后，在5-10℃ 加入1L(1.2mol/L)稀盐酸猝灭，稀盐酸滴加完毕之后，升温至于10-15℃下搅拌2小时，过滤收集固体。固体在用碳酸氢钠水溶液调PH至6.7左右。过滤，收集固体，烘干后得到产品2- 溴-1-(3，4-二羟基苯基)-乙酮199.4g，收率86.3%。

（2）异丙肾上腺素酮体硫酸盐的制备

在反应瓶内加入95%乙醇300g，降温至10-15℃时加入定量的异丙胺70.8g(1.2mol)。控制温度不超过20℃，分批加入2-溴-1-(3，4-二羟基苯基)-乙酮184.8g(0.8mol)，加完之后升温至35℃反应10小时，冷却至室温。之后缓慢滴加浓硫酸乙醇溶液，至体系PH为2左右。然 后体系升温至回流1小时，缓慢降温析晶。过滤收集固体，烘干后得到产品异丙肾上腺素酮体硫酸盐186.35g，收率90.2%。

（3）消旋硫酸异丙肾上腺素二水合物的制备

将经活性炭脱色过滤的异丙肾上腺素酮体硫酸盐103.32g(0.2mol)的水溶液和经活化的钯炭（5%）3.1g加入高压釜中，除尽釜内空气后充氢气，维持表压0.4MPa，反应温度为35 ℃，搅拌通氢至吸氢量达到理论时。滤除钯炭。滤液浓缩至厚胶状时，倒入丙酮，搅拌至溶解，冷冻过夜，得到白色粉状结晶。过滤，用丙酮洗涤后烘干，得到消旋硫酸异丙肾上腺素二水合物98.3g，收率88.3%。

药理作用^[3]

消旋硫酸异丙肾上腺素为β受体激动剂，对β₁受体和β₂受体均有强大的激动作用，对α受体几无作用。主要作用有：1.兴奋心脏β₁受体，使心肌收缩力增强、心率加快、传导加速、心排血量和心肌耗氧量增加。2.作用于血管平滑肌β₂受体，使外周血管扩张，减轻心脏负荷，以纠正低排血量和血管严重收缩的休克状态。3.作用于支气管平滑肌β₂受体，使支气管平滑肌松弛。

药代动力学^[5]

静注后作用维持不到1小时。T1/2根据注射的快慢为1分钟至数分钟。静注后约40%~50%以原形排出。

临床应用和适应症^[3]

消旋硫酸异丙肾上腺素主要用于：1.支气管哮喘，适用于控制哮喘急性发作，常用气雾吸入给药，作用快而强，但持续时间短。2.可用于心源性休克和感染性休克。3. 房室传导阻滞。4.心跳骤停，用于治疗各种原因如溺水、电击、手术意外和药物中毒等引起的心脏骤停。

用法用量^[3]

片剂：10mg；气雾剂：浓度0.25%，每瓶总量14g，内含异丙肾上腺素35mg；注射剂：每支1mg/2ml。成人常用量：①气雾吸入，以 0.25%气雾剂每次吸入1～2mg，每日2～4次。②舌下含服，每次10～15mg，每日3次。③救治心脏骤停，心腔内注射0.5～1mg。④三度房室传导阻滞，心率每分钟不达40次时，可以本品0.5～1mg加在5%葡萄糖溶液200～ 300ml内缓慢静滴。⑤抗休克，以0.2～0.4mg加入5%葡萄糖溶液200ml 中，静滴，滴速0.5～2ml/min，使收缩压维持在12kPa(90mmHg)、脉压在 2.7kPa(20mmHg)以上。小儿常用量(婴幼儿除外)：①0.25%喷雾吸入；②舌下含服，每次2.5～10mg，每日3次；极量：舌下含药20mg，60mg/d；喷雾吸入 每次0.4mg，2.4mg/d。

不良反应^[4]

常有恶心、头痛、眩晕、震颤等不良反应，也可引起心律失常，血压骤降，致突然死亡。

注意事项^[5]

1. 心律失常并伴有心动过速；心血管疾患，包括心绞痛、冠状动脉供血不足；糖尿病；高血压；甲状腺功能亢进；洋地黄中毒所致的心动过速慎用。

2. 遇有胸痛及心律失常应及早重视。

3. 交叉过敏，病人对其他肾上腺能激动药过敏者，对本品也常过敏。

药物相互作作用^[4]

本品不宜与洋地黄类药、钾盐合用。心得安可拮抗其对心脏的兴奋效应，抗休克时可与升压药合用。长期喷雾可影响心脏引起猝死。使用时给予吸氧。冠心病、心绞痛、心肌炎、心肌梗死及甲亢等患者禁用。肾病患者慎用。勿与碱性药物配伍。

主要参考资料

[1] CN201710249114.3 一种消旋硫酸异丙肾上腺素二水合物的制备方法

[2] CN201710487481.7一种消旋硫酸异丙肾上腺素的制备方法

[3] 临床常用药物

[4] 常用临床药物手册