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噻二唑一般指2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑。2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑是一种白色晶体粉末,是合成抗生素药物头孢唑啉钠的重 要中间体,具有重要的工业和医用价值。
现有的2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备方法主要采用水合肼、乙酸乙酯、甲醇或乙 醇溶剂、碱液、二硫化碳、酸液为原料,其中,溶剂采用甲醇或乙醇,碱液采用氢氧化钾或 液氨,酸液采用浓硫酸或浓盐酸,由乙酸乙酯经肼化、加成、环合、水解而得。现有的2-巯 基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备方法存在着反应时间长、耗能大,操作复杂繁琐,生产成本 高,同时易产生较多废弃物和污染物的不足之处。
CN201310293603.0针对现有的2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备方法所存在的反应时 间长、耗能大,操作复杂繁琐,生产成本高,同时易产生较多废弃物和污染物的不足之处, 提供一种工艺操作简便、反应时间短、生产成本低、废弃物和污染物产生少的2-巯基-5-甲 基-1,3,4-噻二唑的制备方法。
本发明的技术方案是通过如下方式实现的:一种2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备方 法,该2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备方法包括以下步骤:
⑴将称取的水合肼和氨水放入反应容器内混合均匀,在低于温度5℃的条件下滴加二硫 化碳,滴加完毕后搅拌保温0.5~1h,得到肼基二硫代甲酸铵的水溶液,其反应式如下:
⑵在反应容器内加入乙腈,搅拌反应1~2h,然后将反应液温度升至85~90℃,搅拌保 温回流0.5~1h,得到2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑铵盐水溶液,其反应式如下:
⑶待步骤⑵中的反应容器的温度降温至40℃以下时,滴加盐酸酸化得到2-甲基-5-巯基 -1,3,4-噻二唑悬浊液,过滤洗涤得到乳白色晶体粉末即为2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑粗 品,再经纯化干燥得到白色晶体粉末2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑,其反应式如下:
本发明与现有的2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备方法相比,具有以下特点:
1、所用原料相对减少,工艺步骤简化,合成过程一步进行下去,不但缩短了生产周期, 降低了原料成本,还提高了产品收率和产品质量。
2、在合成过程中,不用甲醇乙醇等有机溶剂,使反应成为以水作为溶剂的反应。水溶剂 中反应与有机溶剂中反应相比,在水作为溶剂条件下,反应操作简单,不需要再将溶剂分离 出来,节省能量,同时防止了中间产物的损耗流失,提高了产品收率,防止了废弃物的生成 及有毒有害的物质对环境污染的优点。
头孢西酮钠(Cefazedone)属于第一代注射头孢类抗生素,对各种革兰氏阳性菌和 革兰氏阴性菌包括金黄色葡萄球菌、链球菌、肠道球菌的疗效均优于同类药物—头孢唑啉 和头孢噻吩,耐药性亦明显优于后者,是经典的广谱抗生素,抗菌谱广,临床应用广泛。在国 外7个国家、35个医院参加的共计732例患者的临床研究试验结果表明,头孢西酮对于革兰 式阳性菌和阴性菌引起的泌尿系统感染、呼吸道感染、外科-皮肤感染、妇科感染、胆道-腹 部感染、各种复杂感染以及在新生儿的预防和治疗作用的有效率均在90%以上。
CN201510398276.4提供一种生产条件温和、生产工艺简单、副反应少、产品收率 和纯度高的新型头孢类抗感染药物头孢西酮钠的合成方法。
本发明是采用以下技术方案来实现的:
一种新型头孢类抗感染药物的合成工艺,其特征在于包括以下步骤:
(1)以3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(式Ⅰ)和2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(式Ⅱ) 为原料合成的硫酯化合物(式Ⅲ)的制备:
将3,5-二氯-4-吡啶酮-1-乙酸(式Ⅰ)和2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑(式Ⅱ)溶于 有机溶剂中,加入有机碱,室温搅拌反应1小时,再缓慢滴加溶有催化剂的有机溶剂溶液,1- 2小时内滴加完毕,控温20-25℃搅拌反应1-2小时,过滤,滤液降温冷却10℃以下,析出结 晶,抽滤,干燥,即得硫酯化合物(式Ⅲ);
(2)头孢西酮钠(式Ⅳ)的制备:
在氮气的保护下,将7-ACA和碳酸氢钠加入水和乙醇的混合溶剂中,搅拌使溶解, 加入步骤(1)所制得的硫酯化合物(式Ⅲ),控制温度进行反应,再用碳酸氢钠调节pH值;活 性炭脱色,结晶,过滤,洗涤,干燥,得产品头孢西酮钠(式Ⅳ);其合成路线如下所示:
[1]CN201310293603.0一种2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑的制备方法
[2]CN201510398276.4 一种新型头孢类抗感染药物的合成工艺