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294-90-6 / 轮环藤宁的制备和应用

背景及概述[1-2]

轮环藤宁,化学名称为1,4,7,10-四氮杂环十二烷,是有机合成中间体,尤其是合成金属离子大环螯合剂的前体化合物。例如轮环藤宁用于合成造影剂钆布醇,对颅脑和脊髓磁共振造影成像,能够准确地确定肿瘤等病灶的确切位置。在医学研究领域有巨大潜力。

制备[1]

轮环藤宁的制备和应用

中间体的合成:

干燥反应釜中,投入DMF1600kg、二乙烯三胺100kg、二乙醇胺100.2kg、碳酸钾1382kg,20-25℃搅拌30min后,开始滴加苯磺酰氯,20-25℃,3h滴完1070kg,升温至30℃反应搅拌3h,继续升温至110-115℃保温反应12h,减压回收DMF溶剂至干,往反应釜内加入热水2800kg,80℃搅拌2h后,趁热过滤,滤饼用水洗至中性,烘干得到灰白色或淡黄色固体中间体650kg,收率91%(二乙烯三胺计算)。

轮环藤宁的合成:

中间体650kg、浓硫酸3250kg,投入干燥反应釜中,升温至90℃,反应60h,保温结束,降温至20℃,开始滴加3000kg无水乙醇,搅拌析出大量灰白色固体,少量无水乙醇漂洗后,滤饼投入装有2000kg甲苯的反应釜中,滴加30%液碱调节至料液水层pH≥11,30min复测pH≥11不变后,过滤除去固体,再将液体下层水相分去,开始浓缩甲苯料液至1/4,冷冻至-2℃,滤出固体结晶,烘干得到轮环藤宁产品104kg,收率73%。

应用[2]

钆布醇是一种新型的强效磁共振成像对比剂,被批准用于人体多个部位的对比增强磁共振成像(CE-MRI)诊断,包括脑、脊髓、血管、肝和肾。此外,钆布醇含有高浓度的离子态T1-弛豫效能,鉴于其高浓度和高弛豫效能,在所有含钆对比剂中显示了每毫升最高的短T1效能,这使得其拥有优异的图像质量,并具备使用剂量更小的实用优点。

以轮环藤宁单甲醛为起始原料,与溴乙酸叔丁酯进行烷基化反应,然后将烷基化产物水解,得到钆布醇的关键中间体三羧酸盐;三羧酸盐与4,4-二甲基-3,5,8-三氧杂二环[5.1.0]辛烷反应,然后将反应产物与钆离子源进行络合反应,使用溶剂进行重结晶,可得到较高纯度和良好收率的钆布醇。

参考文献

[1][中国发明]CN201810593472.0一种一锅法合成轮环藤宁的方法

[2][中国发明]CN201810004629.1一种高收率钆布醇的制备方法