29216-28-2 / 美喹他嗪的制备

背景及概述^[1]

美喹他嗪(mequitazine)由法国Aventis公司研发，商品名为Primalan，于1976年在法国上市，目前已在20多个国家销售。美喹他嗪选择性地阻断H1受体，具有中等强度的抗组胺作用，临床上主要用于治疗荨麻疹、过敏性鼻炎、湿疹和皮炎等。

药效学^[2]

对外周H₁受体有选择性抑制作用，抑制肥大细胞脱颗粒是本品的最大特点，可调节迷走神经的紧张性，并可抑制复发。

药动学^[2]

口服后体内吸收较快，6h血药浓度达峰值，半衰期18h，38h被消除。主要在肝脏代谢，从胆汁排出体外。

临床应用^[2]

用于过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、花粉症等，也用于结膜炎、昆克氏水肿、哮喘、各种皮肤瘙痒、湿疹等。

制备^[1]

以3-奎宁酮和吩噻嗪为起始原料，经缩合制得美喹他嗪的关键中间体10-(3-羟基-1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基甲基)-吩噻嗪(4)，4再经氯代、消除、Pd-C还原制得美喹他嗪。

步骤1：吩噻嗪钠盐(2)的合成

将吩噻嗪132.5g(665mmol)、甲苯800mL、N，N-二甲基甲酰胺50mL依次加入到2L的三颈瓶中，搅拌使固体溶解，氮气保护下加入氢化钠26.6g(60%，665mmol)，升温，回流反应2h。冷却至室温，得暗红色絮状物备用。

步骤2：10-(3-羟基-1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基甲基)-吩噻嗪(4)的合成

氮气保护下，将DMSO200mL、氢化钠26.6g(60%，665mmol)加入到1L的三颈瓶中，缓慢升温至65℃，搅拌30min，直至无气体放出。降温至18℃，分次加入三甲基碘化亚砜(TMSOI)175.6g(789mmol)，加毕，继续搅拌30min，滴加3-奎宁环酮83.1g(665mmol)的甲苯溶液(50mL)，加毕，室温搅拌1h。将反应液(3)加入到上述吩噻嗪钠盐的甲苯溶液中，升温，回流反应2h。反应毕，冷却至室温，加入200mL蒸馏水，分液，有机层用1.7mol·L-1的乙酸溶液萃取，所得酸水层加热至90℃，滴加5.0mol·L-1的氢氧化钠水溶液，调节pH8.0～9.0，析出固体，冷却至室温，过滤，滤饼用蒸馏水洗涤至中性，干燥，得类白色颗粒状固体(4)171.3g，收率76%，mp125～128℃(收率70%，mp127～130℃)。

:步骤3：10-(3-氯-1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-基甲基)-吩噻嗪(5)的合成

将84.75g(250mmol)化合物4、6.75g(375mmol)水、500mL氯苯依次加入到1L的三颈瓶中，加热搅拌使固体溶解。升温至65℃，氮气保护下，滴加三氯氧磷77.7g(500mmol)，温度控制在65～75℃，滴毕，于75～85℃反应20h。冷却至室温，缓慢滴加5.0mol·L-1的氢氧化钠水溶液，调节pH9.0～10.0，静置分层，分去水相，有机相减压蒸除溶剂，残留物中加入300mL乙酸乙酯，室温搅拌2h。过滤，干燥，得类白色固体(5)72.3g，收率81%，mp154～157℃。

步骤4：(E)-10-(1-氮杂双环[2，2，2]辛-3-亚基甲基)-吩噻嗪(6)的合成

于三颈烧瓶中加入二甘醇二甲醚320mL、氢氧化钾102.4g(82%，1.5mol)，升温至100℃，搅拌30min后降至室温，加入107.1g(300mmol)化合物4，缓慢升温至80～90℃，反应8～10h。TLC检测反应完毕，加入960mL蒸馏水，放置冰箱中过夜。过滤，水洗至中性，滤饼于60℃真空干燥过夜。加入250mL异丙醇，回流1h，趁热过滤，干燥得淡黄色固体(6)76.8g，收率80%，mp164.0～167.5℃。

步骤5：美喹他嗪(1)的合成

将49.9g(156mmol)化合物6溶于10mL乙酸和500mL甲醇的混合溶液中，加入10g质量分数为10%的Pd-C，于50℃、0.4MPa下氢化10h。反应毕，回收Pd-C，浓缩滤液，向残留物中加入100mL蒸馏水，滴加2.5mol·L-1的氢氧化钠溶液，调节pH8.0～9.0，过滤，滤饼于60℃真空干燥，乙腈重结晶得白色结晶状固体(1)42.7g，收率85%，mp145.9～149.5℃。

主要参考资料

[1] 美喹他嗪的合成工艺改进

[2] 实用处方及非处方药物大全

[3] 全科医生药物手册