289042-12-2 / 6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的制备方法

背景及概述^[1]

6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯是瑞舒伐他汀钙的高级中间体。瑞舒伐他汀钙是由日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发、筛选，之后，英国AstraZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围内再次开发得到。上市时间：2003年2月，2006年在中国上市。

制备^[1]

向500ml三口反应瓶中加入70克NMP、35克化合物1和23.8克2-巯基-5-甲基-1,3,4-噻二唑，再加入3.5克苄基三乙基氯化铵和21.2克碳酸钠，氮气真空置换三次后氮气保护下油浴升温，控温115±5℃，反应约20小时反应完（HPLC分析+点板分析）。取样确认反应完成后将反应液降温到室温，降温后向反应液中加入水140克和乙酸乙酯140克萃取产品，分层后再向水相中加入140克乙酸乙酯将水相再萃取一次，合并有机相并加入水140克洗涤一次，常压浓缩回收乙酸乙酯，浓缩完成后称重61.2克含量73%折纯品44.5g，收率；95%。

向61.2克化合物2的浓缩液中加入300克乙腈溶解，溶解后将溶液转移到1000毫升的三口瓶中，加入10克磷钼酸，向反应瓶中滴加300克30%双氧水，滴加的过程中同时控制温度在30-40℃，滴完后于室温下搅拌至反应完全（原料+中间体全部转化成产品），HPLC分析约20h完成。反应完成后向反应液中滴加300克10%亚硫酸氢钠水溶液淬灭双氧水，滴加完搅拌检测没有双氧水后开始常压回收乙腈，浓缩到内温达到100℃时停止加热，降温到室温后加入600克乙酸乙酯萃取，分层后有机相再用600克5%NaHCO3水溶液洗涤一次，减压浓缩出乙酸乙酯得固体，向浓缩的固体中加入700克甲苯重结晶，升温至溶清（T~85-90℃），再缓慢降温至室温析晶，过滤出固体，固体用少量甲苯淋洗，60℃烘干得到41.4g化合物3，含量98%，收率；85%。

向1000ml的三口瓶中加入41克化合物3和35克的化合物4，再向反应瓶中加入400克甲苯，氮气保护下降温，在另外500ml的反应瓶中加入4.8克氢化钠和200克四氢呋喃配置氢化钠的四氢呋喃溶液，原料反应液降温到5度后开始滴加氢化钠溶液，滴加过程中温度不超过10℃，2小时滴加完，滴加完后5-10℃保温反应，8-10小时反应完成，反应完成后将反应液倒入到400克30%的碳酸钾水溶液中淬灭，淬灭完成后分层将有机相用400克5%碳酸氢钠水溶液洗涤一次，分层后将有机相减压浓缩，浓缩完成后加入800克甲醇重结晶，升温到回流溶解再降温到室温，室温搅拌2小时后抽滤，滤饼用甲醇淋洗，60℃真空烘干得到51.8克6-[(1E)-2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]-5-嘧啶]乙烯基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯，HPLC纯度99.6%，含量99.1%，收率；90%。

参考文献

[1] [中国发明] CN202010909539.4 一种瑞舒伐他汀钙的高级中间体R-1的合成方法