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盐酸多塞平是用于治疗抑郁症及焦虑性神经症的药,其作用在于抑制中枢神经系统对5-羟色胺及去甲肾上腺素的再摄取,从而使突触间隙中这二种神经递质浓度增高而发挥抗抑郁作用,也具有抗焦虑和镇静作用。盐酸多塞平口服吸收好,生物利用度为13-45%,主要在肝脏代谢,活性代谢产物为去甲基化物。代谢物自肾脏排泄,老年病人对本品的代谢和排泄能力下降医。N-去甲盐酸多塞平为盐酸多塞平的降解产物。
N-去甲盐酸多塞平制备如下:在氮气下,在85℃下,向搅拌的氯甲酸乙酯(188ml,1.97mol)在甲苯(200ml)中的溶液中加入3-dibenz[b,e]oxepin-11(6H)-亚烷基-N的溶液,在甲苯(350ml)中的N-二甲基-1-丙胺(184.6g,0.658mol),将混合物在该温度下搅拌6小时。蒸发溶剂,并将残留的油溶于甲苯(1升)中,并用10%HCl(3×100毫升)洗涤。用硫酸镁干燥甲苯溶液,蒸发溶剂,得到166.8g油。向该油在95%乙醇(525ml)中的搅拌溶液中加入氢氧化钾(137.7g,246mol),并将该溶液在氮气下加热至回流24小时。将反应冷却至环境温度,倒入水(3l)中,用浓盐酸酸化。用HCl洗涤并用甲苯(4×500ml)洗涤。用50%氢氧化钠碱化水层,并用氯仿(3×1升)萃取。合并的氯仿萃取液用硫酸镁干燥,蒸发溶剂,得到103克油。
将上述油溶于甲醇(200ml)和乙酸乙酯(300ml)中,并用HCl气体酸化。过滤分离形成的固体,得到99.1gN-去甲盐酸多塞平(E:Z异构体的5:1混合物),mp236-237℃。将上述产物的20.0g样品在2-丙醇中重结晶两次,并在75°C下真空干燥72小时,从而提供12.2gE-N-去甲盐酸多塞平,熔点240-242℃。
[1]CN201510504415.7一种盐酸多塞平的合成方法
[2] EP0347123Dibenzo-cycloheptenyl, -cycloheptyl and -oxepinyl amines having antihistaminic properties