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Self-Activated Cascade-Responsive Sorafeniband USP22 shRNA Co-Delivery System for Synergetic Hepatocellular CarcinomaTherapy（自激活级联反应索拉非尼和USP22 shRNA协同递送系统协同治疗肝癌）
对索拉非尼的耐药性严重阻碍了其抗肝癌的疗效。肿瘤的发生与对索拉非尼的耐药密切相关。逆转肿瘤干预后的方法一直是研究的热点之一，缺乏这种方法阻碍了目前肝癌的治疗。泛素特异性蛋白酶22（USP22）在肝癌的发生和耐药中起着关键作用。本文将半乳糖修饰脂肪息肉（Gal-SLP）作为一种以自激活级联反应纳米平台为靶向，以协同给药索拉非尼和USP22 shRNA（shUSP22）为靶点，用于协同肝癌治疗。索拉非尼被捕获在Gal SLPs中，诱导活性氧物种（ROS）级联，并触发shUSP22的快速释放。因此，Gal-SLPs显著抑制了USP22的表达。USP22的下调抑制多药耐药相关蛋白1（MRP1）诱导细胞内索拉非尼的积累，并阻碍肝癌细胞糖解。因此，Gal-SLPs有效抑制肝癌细胞的生存、增殖和集落形成。建立了一个不敏感的sorafenib患者源性异种移植（PDX）模型，并采用该模型评价Gal-SLPs的体内抗肿瘤作用。Gal-SLPs具有很强的抗肿瘤作用和生物安全性。因此，Gal-SLPs有望在肝癌的临床治疗中发挥巨大的潜力。
上图：用于协同癌症治疗的自激活级联反应性共递送系统（Gal-SLP）的示意图。
i：B-PDEAEA浓缩USP22 shRNA（shUSP22）质粒形成多聚体。多聚体进一步被半乳糖修饰的索拉非尼载脂层包裹以提供Gal-slp。静脉注射后，Gal-SLPs在肿瘤区域聚集，Gal配体与细胞膜上过度表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPRs）结合。脂质层与细胞膜融合，多聚体被喷射到胞浆中。
ii：索拉非尼从半乳糖SLP中快速释放，并诱导细胞内活性氧（ROS）升高，从而触发多聚体的解离和shUSP22的释放。
iii：释放的shUSP22进入细胞核进行转录，特异性降解USP22 mRNA，进一步抑制USP22的表达。
iv：USP22的下调不仅抑制多药耐药相关蛋白1（MRP1），增强索拉非尼的细胞内积累，最终抑制细胞增殖和肿瘤血管生成，而且抑制肝细胞癌（HCC）细胞的糖酵解，提高索拉非尼的化疗敏感性和损害细胞代谢。
索拉非尼是FDA批准的首个治疗不能切除的HCC的MKI，仍然是一线治疗药物。然而，只有大约40%的肝癌患者由于癌症和其他原因可以从索拉非尼中获益原因、方法对于逆转肿瘤干细胞和提高肝癌患者对索拉非尼的敏感性，USP22作为一种肿瘤干细胞（CSC）标记物，仍然是改善肝癌患者预后的最大关注点，在肿瘤的发生发展中起着重要作用，近年来受到越来越多的关注。USP22靶向基因治疗似乎是走出目前肝癌治疗困境的一条有希望的途径。为此，我们开发了一种自激活级联反应的索拉非尼和shUSP22联合给药系统（Gal-SLP），用于肝癌的协同治疗。Gal-SLPs具有三重协同效应，有望用于肝癌的治疗。