27589-33-9 / 阿佐塞米的作用与用途

背景及概述^[1][2]

阿佐塞米化学名为2-氯-5-(1H-四氮唑-5-基)-4-(2-噻吩甲基氨基)苯磺酰胺，是一种髓襻利尿药，能抑制亨利襻升支部分对钠、钾和氯离子的重吸收。1987年其片剂首次在日本上市，用于治疗心源性水肿(充血性心衰)、肾性水肿和肝性水肿。本品为长效型利尿剂，一日只需口服一次。本品口服吸收差，生物利用度为10％，达峰时间约为3h，口服仅2％吸收，脉注射有20％以原药形式随尿排出，口服和静注后的消除半衰期为2-2.5h，略长于其他磺胺类髓襻利尿药。阿佐塞米为日本三和研究所开发，90％市场在日本，已经上市10年以上。

作用与用途^[3]

阿佐塞米有抑制盐类再吸收的作用。仅有较弱的降压作用。对各种水肿其利尿作用较呋喃苯胺酸强，对腹水有较好的疗效。

药代动力学^[3]

阿佐塞米较髓袢利尿剂的作用持续时间长，且与剂量有密切关系，剂量增加利尿效应增强，但每日量不得超过240mg，口服40～80mg后，3.5～4小时达血药浓度峰值。24小时尿量中Na⁺、K⁺、Cl^-的排泄量在给药第1日显示最大值，以后渐减。由于药效持续时间长，所以每日1次即可见效。

适应症^[3]

阿佐塞米主要用于心脏性、肝及肾性水肿及腹水的治疗。

用量与用法^[3]

口服：每次60mg，每日1次。

不良反应与注意事项^[3]

1.应用时，应注意电解质紊乱及血清尿酸上升等反应。

2.可见胃不适、恶心、呕吐等消化道症状。

3.本品对于晚期肝硬化病人能诱发肝性昏迷(肝性脑病)，对冠心病，脑动脉硬化者在迅速利尿的情况下，带来血浆量急剧减少，血液浓缩易诱发血栓栓塞。

4.肝功能障碍、肾功能障碍者，有风湿及糖尿病史，在服用洋地黄、糖皮质激素者，接受低盐疗法者慎用。

5.孕妇，哺乳期妇女，儿童及新生儿慎用。

剂型^[4]

片剂：60mg。

中毒诊断要点^[4]

1.代谢异常本药利尿作用迅速、强大，易引起水和电解质失调，出现脱水、低血钠、低血钾、低血氯、低血镁及低氯性碱中毒。

2.消化系统恶心、呕吐、口及胃部烧灼感、厌食、腹痛、腹泻、便秘，大剂量可引起胃和十二指肠溃疡和出血、急性胰腺炎、黄疸，对肝硬化病人可诱发肝昏迷。

3.循环系统体位性低血压，昏厥，心律失常(个别报道可致房室传导阻滞)，栓塞性脉管炎等。

4.血液系统粒细胞缺乏、白细胞减少、血小板减少、出血、再生障碍性贫血等。

5.泌尿系统腰痛、尿频、血尿、少尿，血尿素氮升高，尿糖，高尿酸血症，急性肾衰竭等。

6.中枢神经系统及耳毒性可有头痛、头晕、眩晕、感觉异常、耳鸣、听力减退或暂时性耳聋、听力丧失。

7.其他表现乏力、疲倦、口渴、肌痉挛、高血糖、急性痛风、红斑狼疮活动等。偶有男子乳房女性化。

8.过敏反应皮肤瘙痒，荨麻疹，多形性红斑，紫癜，光过敏，剥脱性皮炎，偶有大疱性出血性皮炎，以及过敏性哮喘，过敏性休克等。主要有水和电解质紊乱，血栓形成和栓塞，高尿酸血症和高血糖。

中毒处理原则^[4]

1.口服大剂量中毒者应立即进行催吐、洗胃处理。

2.补充液体和钾盐，纠正水和电解质失衡。

3.对症治疗。

制备^[2]

以2-氟-4-氯苯甲酸为起始原料，经氨磺酰化、酰胺化、氰化、与2-噻吩甲胺缩合，最后与叠氮化钠和氯化铵进行1，3-环加成合成阿佐塞米，总收率22%。

1)2-氟-4-氯-5-氨磺酰苯甲酸(2)

在搅拌下将2-氟-4-氯苯甲酸(70g，0.4mol)加入到氯磺酸(240ml)中，然后升温至136℃搅拌3h。冷至室温，搅拌下滴至冰水混合物(2kg)中。析晶，过滤，滤饼用冰水洗涤。在冷却下将滤饼分批加至25%～28%氨水(800ml)中，放置过夜。冷却下用盐酸调至pH2，过滤，用10%乙醇加活性炭脱色重结晶，得淡黄色结晶2(52g，51%)，mp240～241℃(文献[2]：收率51%，mp242～243℃)。元素分析(C7H5ClFNO4S)实验值与理论值偏差小于0.2%。

2-氟-4-氯-5-氨磺酰苯甲酰胺(3)

2) 将2(30g，0.12mol)和氯化亚砜(180ml，2.47mol)回流4h。减压浓缩至干，冷却下向残留物加入冷25%～28%氨水(180ml)，放置12h。减压浓缩至一半体积，用浓盐酸调至pH4，冷却，过滤，得淡黄色结晶性粉末3(22.7g，76%)，mp198～200℃(文献[3]：收率79%，mp198～201℃)。

3) 2-氟-4-氯-5-氨磺酰苄腈(4)

将3(114g，0.45mol)和三氯氧磷(180ml，1.93mol)搅拌回流1h。减压蒸除过量的三氯氧磷，加入水(1.7L)，升温至80℃搅拌5min，再冷至5℃搅拌1h。过滤，得淡黄色结晶性粉末4(102g，96%)，mp169～171℃(文献[4]：收率90%，mp170～171℃)。

4) 2-(2-噻吩甲胺基)-4-氯-5-氨磺酰苄腈(5)

将4(90g，0.38mol)、吡啶(192ml)和2-噻吩甲胺(47.5g，0.42mol)在70℃搅拌1h，搅拌下趁热倾至10%乙酸(1.9L)中，用浓盐酸(约150ml)调至pH3，冷至0～5℃搅拌30min。过滤，滤饼用95%乙醇加活性炭脱色重结晶，于80℃真空干燥，得淡黄色针状结晶5(94g，75%)，mp205～206.5℃(文献[4]：粗品收率91%，mp205℃)。元素分析(C12H10ClN3O2S2)实验值与理论值偏差小于0.2%。

5) 阿佐塞米(1)

将5(32.8g，0.1mol)、叠氮化钠(13g0.2mol)、氯化铵(10.7g，0.2mol)和无水二甲基甲酰胺(328ml)投入反应瓶，升温至100～105℃搅拌3h。冷至20℃，滤除沉淀滤液减压浓缩。将所得橘红色油状物溶于2.5%NaOH溶液(1.3L)中，加活性炭室温脱色后，以乙酸调至pH5，滤集析出物。将湿滤饼于回流条件下溶于95%乙醇(500ml)，搅拌下趁热加入乙酸(50ml)，再加水(1L)，冷至9℃搅拌30min后过滤，水洗得类白色粗品。粗品用80%乙醇加活性炭脱色重结晶，60℃真空干燥，得白色结晶性粉末1(29.3g，79%)，mp222.7℃.

主要参考资料

[1] CN201710035317.2阿佐塞米中间体合成方法

[2] 阿佐塞米的合成

[3] 最新全科医师用药手册

[4] 实用中毒急救数字手册