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阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准抗凝血剂Brilinta（ticagrelor，替卡格雷）一个新的适应症，联合阿司匹林，用于治疗发生急性缺血性卒中或高危短暂性脑缺血发作（TIA）的患者，降低后续卒中风险。
在全球范围内，卒中是致残和死亡的首要原因。此次新适应症通过FDA的优先审查程序获得批准。值得一提的是，Brilinta+阿司匹林是FDA批准的第一种可降低这些高危患者后续卒中风险的双效抗血小板疗法。目前，替卡格雷的新适应症申请正在接受中国、欧盟监管机构的审查。
此次批准基于心血管预后III期THALES试验的结果。该试验表明，在发生急性缺血性卒中或TIA后24小时内启动治疗，与单用阿司匹林相比，Brilinta（90mg，每日2次）联合阿司匹林持续治疗30天，使卒中和死亡的主要复合终点风险在统计学上显著降低。
卒中（图片来源：medlife.com）
THALES是由阿斯利康赞助的一项国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、事件驱动III期试验，涉及超过11000例患者，目的是验证：在轻度急性缺血性卒中或高危短暂性脑缺血发作（TIA）患者中，Brilinta与阿司匹林联合治疗在预防卒中和死亡复合终点方面是否优于阿司匹林单药治疗。
研究中，这些患者在急性缺血性卒中或高危TIA症状出现后24小时内随机分组并治疗30天。试验治疗是随机分组后，在第一天尽快给予Brilinta 180mg负荷剂量、第2-30天每天2次90mg剂量，或相匹配的安慰剂。所有患者接受开放标签阿司匹林治疗，第一天300-325mg、第2-30天每日一次75-100mg。主要疗效结果是治疗30天内发生卒中和死亡复合终点的时间。主要安全结果是根据全球应用链激酶和组织纤溶酶原激活剂治疗闭塞冠状动脉（GUSTO）定义的严重出血事件的首次发生时间。根据护理标准，对患者进行额外30天的随访。
THALES研究的结果已发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。来自该研究的高水平结果显示：与阿司匹林单药治疗相比，每日2次90mg剂量Brilinta联合阿司匹林持续治疗30天，将卒中和死亡主要复合终点率降低了17%（绝对风险降低=1.1%；HR=0.83[95%CI:0.71-0.96]，p=0.015）。这是一个具有统计学意义和临床意义的降低。主要复合终点是由卒中的减少所驱动的。此外，与阿司匹林单药治疗相比，Brilinta联合阿司匹林将第一个次要终点缺血性卒中发生率显著降低了21%。Brilinta联合阿司匹林治疗组的严重出血事件风险为0.5%，阿司匹林组为0.1%。安全性结果与Brilinta已知的安全性一致。
卒中（stroke）是全球第二大死亡原因，2017年有620万人死于卒中，其中270万人死于缺血性卒中。发生急性缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）的患者极有可能发生继发性的缺血性事件，尤其是在最初事件发生后30天内，最高风险期为初始事件后的前24小时。
Brilinta是一种口服、可逆、直接作用的P2Y12受体拮抗剂，通过抑制血小板活化发挥作用。截至目前，Brilinta在110多个国家被批准，用于急性冠脉综合征（ACS）成人患者预防动脉粥样硬化性血栓事件，在70多个国家被批准用于心脏病发作高危患者心血管事件的二级预防。2020年5月，FDA批准Brilinta美国标签更新，纳入降低高危冠状动脉疾病（CAD）患者发生首次心脏病发作或卒中的风险。
在急性冠脉综合征（ACS）或有心肌梗死（MI）病史的患者中，Brilinta联合阿司匹林已被证明能够显著降低主要不良心血管事件（心肌梗塞、卒中或心血管死亡）的风险。Brilinta联合阿司匹林方案适用于ACS成人患者、或存在MI病史且具有高风险发生动脉粥样硬化性血栓事件的患者，预防动脉粥样硬化血栓事件。
原文出处：Brilinta approved in the US to reduce the risk of stroke in patients with an acute ischaemic stroke or high-risk transient ischaemic attack
扩展阅读
THEMIS（替卡格雷对糖尿病患者健康预后的影响干预研究）于2014年初启动，是一项由阿斯利康赞助的、在多个国家开展的、随机、双盲研究，在超过19000例既往无心脏病发作（心肌梗死，MI）或中风、存在冠心病（CAD）和2型糖尿病（T2D）的患者中开展。该研究的目的是验证一个假设：与阿司匹林相比，替卡格雷+阿司匹林可以减少主要不良心血管事件（MACE，心血管死亡、心肌梗死或中风）。CAD定义为经皮冠状动脉介入治疗（PCI）、搭桥手术、或冠状动脉狭窄至少50%。该研究在欧洲、亚洲、非洲、北美和南美的42个国家中开展。THEMIS-PCI是对先前已接受过经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者（11154例，占患者总数的58%）进行的一项有临床意义的预先指定的亚组分析。
结果显示，该研究达到了主要终点：与阿司匹林相比，替卡格雷联合阿司匹林将主要不良心血管事件（MACE）的相对风险在统计学上显著降低10%（绝对风险降低：0.8%；7.7% vs 8.5%；）。此外，在THEMIS-PCI亚组分析中，与阿司匹林相比，替卡格雷联合阿司匹林将MACE相对风险降低了15%。该研究中，替卡格雷的安全性结果与该药已知的安全概况一致。在THEMIS和THEMIS-PCI亚组分析中均观察到出血事件的风险增加。
冠心病（CAD）是最常见的心脏病类型。缺血性心脏病是导致男性因残疾而丧失健康寿命的主要原因，也是女性因残疾而丧失健康寿命的第二大原因。同时患有CAD和T2D的患者，其动脉粥样硬化的疾病负担明显高于无T2D的CAD患者。来自THEIMS试验和THEMIS-PCI亚组分析的结果分别发表于《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》。目前，欧盟、日本、中国的监管审查正在进行中，以基于THEIMS试验结果扩大Brinlinta的适应症。