273206-92-1 / REL-(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯的制备

背景及概述

自从 20 世纪 60 年代发现萘啶酸以来，喹诺酮抗菌剂已成为一类主要的抗感染药物。20世纪 80 年代发现了氟喹诺酮类抗菌药，由于 6-位氟的引入，使抗菌作用显著增强，抗菌谱更广，6 位氟的引入是喹诺酮发展史的里程碑。氟喹诺酮类药物主要用于治疗呼吸系统感染、泌尿系统感染、性传播疾病、皮肤和皮肤软组织感染。(1α，5α，6α)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸1,1-二甲基乙基酯是制备组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的中间体，具有I类选择性和良好的口服生物利用度。可用于甲磺酸阿拉曲伐沙星的合成[1]。REL-(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯中文别名：(1R,5s,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯，英文名称：tert-butyl (1S,5R)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate，CAS号：273206-92-1，分子式：C10H18N2O2，分子量：198.262。REL-(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯性状图如下：

图1 REL-(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯性状图

制备

以叔丁酯甲酰氯及3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-胺为起始物料制备REL-(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯[1]。

取干燥的三口反应瓶，一口装有氯化钙干燥器，一口装有滴液漏斗，四氢呋喃溶液需提前进行无水处理。称取叔丁酯甲酰氯溶于180mL无水四氢呋喃溶液中，启动搅拌装置。溶解后将溶液缓慢加入到冰水浴条件下的200mL四氢呋喃溶液中（3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-胺已溶于四氢呋喃溶液），立即有固体析出，加完后在35℃继续搅拌4小时，薄层色谱检测反应进度。等反应完成，反应液冷却后，再向反应中加400mL冰水，使产物析出完全，抽滤得浅黄色固体。干燥后用无水乙醇结晶，得到REL-(1R,5S,6S)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯。

参考文献

[1] Hagen S E ,Domagala J M. J Heterocyc Chem ,1990 ,27 :1609