272-14-0/噻吩[3，2-C]并吡啶的应用

背景及概述^[1]

噻吩[3，2-C]并吡啶，噻吩并吡啶类化合物在结构上类似于喹啉与异喹啉，是一类具有重要的生理活性和药用价值的杂环化合物，目前已经证实许多含有噻吩并吡啶环的化合物具有杀菌、除草及抗血栓活性等用途。

制备^[1]

1、 2，2-二甲基-N-[(3-噻吩基)甲基]乙胺(1)的制备

称取 22.4 g 3-噻吩甲醛，26.6 g 氨基乙醛缩二甲醇，0.2g 对甲基苯磺酸， 200 mL 无水乙醇，回流3h. 冷却至5℃，加入7.6 g 硼氢化钠，回流30 min，减压蒸馏，加水溶解，用乙酸乙酯(300 mL×2)萃取，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色油状液体化合物 1。

2、2.2 N-(2，2-二甲氧基)-4-甲基-N-[(3-噻吩基)甲基]苯磺酰胺(2)的合成

取 35 g 化合物1，200 mL 乙酸乙酯于 500 mL 圆底烧瓶中，在 0℃下加入 15.8 g 三乙胺，30g 对甲基苯磺酰氯，溶解后在常温下搅拌12h。反应结束后， 依次用蒸馏水，0.1 mol/L 盐酸，饱和碳酸钠洗，蒸去溶剂，所得粘稠油状液体经柱层析分离，得白色晶体化合物2。

3、噻吩并[3，2-c]吡啶(3)的合成

取 10 g化合物2， 30 mL 1，4-二氧六环于 100 mL 圆底烧瓶中， 加入15 mL 浓盐酸，回流12 h. 冷至室温，用二氯甲烷萃取，水相用碳酸氢钠中和后用二氯甲烷萃取，合并有机相，蒸去溶剂，得褐色油状液体，用柱层析纯化，得1.5 g 黄色晶体化合物噻吩[3，2-C]并吡啶。

应用 ^[1]

马姣丽等人设计合成了一系列含噻吩并[3,2-c]吡啶α-氨基膦酸酯类衍生物，利用 ¹H NMR，¹³C NMR，³¹P NMR 和 IR 对其进行表征，并初步测定了上述化合物对食管癌细胞，人体肝癌细胞两种癌细胞的抑癌活性。目标化合物的合成路线如上图所示。采用 MTT 比色法对所合成的目标化合物进行了抑癌作用的试验, 以 DMSO 为溶剂将目标化合物配制成浓度为 5 mg/mL 的溶液，采用溶液梯度稀释法设 3 个浓度梯度，分别为 50, 10, 5 μg/mL，定量测定其对食管癌细胞(EC109)，人体肝癌细胞(HepG2)两种癌细胞的抑癌效果，以 5-氟尿嘧啶作为阳性对照药物，测试发现浓度越大化合物的抑癌效果越好，6a～6p在浓度为 50 μg/mL 时的抑癌活性结果见表 1。

上述工作用甲苯作溶剂，由胺、醛和亚磷酸酯“一锅煮”发生类 Mannich 反应合成 α-氨基膦酸酯，TCL 跟踪反应,比先由胺和醛反应生成亚胺，然后亚胺和亚磷酸酯反应更简便，且产率较高。并用¹H NMR，¹³C NMR，³¹P NMR、IR和 MS 对产物结构进行了表征。研究了目标化合物的抑癌活性，大部分化合物具有一定的抑癌活性，其中化合物 6k 和 6o 对人体肝癌细胞的抑制超过 90%高于其目标化合物，具有进一步研究的价值，这为今后继续从事含噻吩并[3,2-c]吡啶 α-氨基膦酸酯衍生物的结构优化与研究奠定了基础。

主要参考资料

[1]马姣丽，朱文娟，李静，纪朋，朱智志，廖新成.含噻吩并[3，2-c]吡啶α-氨基膦酸酯类衍生物的合成及生物活性的研究[J].有机化学，2013，33(07):1472-1477.