26839-77-0/马来酸噻吗洛尔

【背景及概述】^[1][2]

青光眼是致盲的主要眼病之一。原发性青光眼可分为开角型和狭角闭角型青光眼。虽然青光眼与高眼压有密切关系，但亦有部分青光眼患者的眼压在正常范围之内，另有一些眼压过高的患者并不患有青光眼。不同病因引起的青光眼，都

有共同的病症，即视神经萎缩、视网膜神经层的变性和坏死、视野缺损，终致失明。它在世界致盲眼病中占第位。对青光眼的治疗是目前眼科医药工作者面临的挑战。眼压的稳定有赖于房水的生成量与排出量的动态平衡。抑制房水产生或增加房水排出均可降低眼压。大多数抗青光眼药通过抑制房水产生，以降低眼压。

马来酸噻吗洛尔是临床上使用较多的用于治疗青光眼的药物之一，由于马来酸噻吗洛尔具有较好的降眼压作用，且副作用小，近年来被广泛应用于开角型、闭角型青光眼，以及继发性青光眼和其他高眼压症的临床治疗，并被认为是治疗开角型青光眼最理想的药物。默克公司于上世纪九十年代推出一种马来酸噻吗洛尔长效眼用制剂Timoptic XE，它能提高药物生物利用度并减少患者的用药次数。此种剂型就是利用该剂型中含有的树脂能在眼部的阳离子环境中能迅速胶凝的特怔而提高药物的滞留时间。马来酸噻吗洛尔长效眼用制剂实际上是一种原位凝胶剂，由于它材料的特殊性，其价格较高，目前国内临床上应用不多。有研究利用制备凝胶剂方法，把马来酸唆吗洛尔制备成一种眼用凝胶剂，提高制剂在眼部的滞留时间。

【结构及理化性质】^[1]

马来酸噻吗洛尔为白色结晶性粉末、无臭、味苦。熔点199-203℃，熔融时分解。在水或甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿中微溶，在乙醚中几乎不溶。

【规格】^[2]

滴眼剂：5ml(0.25%；0.5%)。

【用法用量】^[2]

滴眼，开始时用0.25%，每次1滴，每日1～2次。如疗效不佳，可改用0.5%，每次1滴，每日1～2次。如眼压已得到控制，则改为每日1次维持。

【适应症】^[2]

马来酸噻吗洛尔主要用于原发性开角型青光眼、无晶状体性青光眼、某些继发性青光眼和高眼压；也适用于某些对药物或手术治疗无效的青光眼。

【药理作用及作用机制】^[1][2]

马来酸噻吗洛尔为β肾上腺素受体阻滞剂，青光眼眼用药，作用强度为普蔡洛尔的8倍，能减少眼内房水的生成，有明显的降低眼内压作用。无显著的内源性拟交感活性，也无局部麻醉作用。不缩小瞳孔，不影响视敏度，不引起睫状肌痉挛，不出现明显的视力模糊或夜盲症等。滴眼后20分钟，眼内压即开始下降，2小时后达最大的下降幅度，并可连续作用24小时。马来酸噻吗洛尔对青光眼，特别是原发性、开角型青光眼有良好效果，优于传统的降眼压药。其特点为起效快、副作用小、耐受性好。对瞳孔大小、对光反应及视力无影响。对某些病人， 马来酸噻吗洛尔与一些抗青光眼药物有相加作用。此外，对无晶状体性青光眼、某些继发性青光眼、高眼压症以及其他对药物和手术无效的青光眼也有一定的疗效。

【不良反应】^[1]

马来酸噻吗洛尔用于治疗青光眼时，常见的剂型是马来酸噻吗洛尔滴眼液，因其使用方便，顺从性好而容易受到广大患者的接受，但存在药物生物利用度低，要多次给药的弊端，而且由于鼻泪管的吸收，可能会引起一些不良反应。马来酸噻吗洛尔自1978年9月经过美国批准进入市场至年月，因用马来酸噻吗洛尔滴眼液后引起得全身不良反应的情况。统计分析共有3000例不良反应报道，其中有450例严重呼吸系统和心血管系统不良反应，死亡32例。为此临床上常常采用下面的方法来降低副反应：

1. 滴眼后闭和眼睑并压迫泪5min，减少因药物进入鼻腔所导致的全身吸收。阻塞泪点可使马来酸噻吗洛尔的全身吸收量减少约60%。

2. 局部用收缩血管药肾上腺素，去氧肾上腺素等能减少结膜和鼻粘膜血流量，从而减慢药物吸收，并降低血药浓度。

3. 增加药液的粘度，可延长其与眼球的接触时间，并使药液到达鼻粘膜的速度减慢，从而提高药物眼部吸收量和减少全身吸收。

4. 使用前药或药物前体衍生物如O-丁酞唾噻吗洛尔，可提高某些药物在眼内吸收， 从而减少药物用量，减轻全身毒副作用。

【注意事项】^[2][3]

1. 如原用其他药物进行治疗者，不宜突然停用原药，应从改用后第二日起逐渐停用。

2. 偶有眼干、眼灼热感、眼痛、视力减退、头晕、血压下降、胃肠不适等不良反应。个别患者可出现心律减慢。

3. 心力衰竭、支气管哮喘、肺气肿、糖尿病、甲状腺功能亢进、重症肌无力等患者慎用。孕妇和小儿最好不用。对噻吗心安过敏及心动过缓者禁用。

4. 滴眼时可被吸收而产生全身作用，不宜与其他β受体阻滞药合用。

5. 禁用于对噻吗洛尔过敏者及心动过缓、房室传导阻滞、 充血性心力衰竭、严重慢性阻塞性肺部疾病、支气管哮喘或有哮喘史者。

6. 禁用于婴幼儿。

7. 慎用于毒性甲状腺病和糖尿病患者。

【制备】^[4][5]

路线一：以D-甘油醛为原料，和叔丁胺在Pd/C存在下催化氢化反应得S-(-)-丙二醇胺衍生物，收率54％。所得到的S-(-)-丙二醇胺衍生物与3-氯-4-(N-吗啉)-1，2，5-噻二唑反应得到S-(-)-1-叔丁胺基-3-[(4-吗啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇，再与顺丁烯二酸成盐得到(S)-(-)-Timolol，但是该步收率非常低。

路线二：通过将化合物S-(-)-丙二醇胺衍生物1(S)侧链上的醇羟基保护，再形成光学活性的中间体5，5和3-氯-4-(N-吗啉)-1，2，5-噻二唑的钠盐反应，得到S-(-)-1-叔丁胺基-3-[(4-吗啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇，再与顺丁烯二酸成盐得到(S)-(-)-Timolol，收率36％。

路线三：为避免产生N-取代异构体，提高收率，可将S-(-)-丙二醇胺衍生物(1)与苯甲醛缩合形成唑烷，唑烷再与3-氯-4-(N-吗啉)-1，2，5-噻二唑在叔丁醇钾的作用下反应生成S-(-)-1-叔丁胺基-3-[(4-吗啉代-1，2，5-噻二唑-3-基)氧]-2-丙醇，再与顺丁烯二酸成盐得到(S)-(-)-Timolol，收率50％。

路线四：为避免D-甘油醛来源困难的缺点，可用D-甘露糖醇-1，2，5，6-二丙酮叉来代替。D-甘露糖醇-1，2，5，6-二丙酮叉(6)在四醋酸铅的作用下，生成2分子的(R)-甘油醛丙酮叉，通过还原、氨基化及水解、与苯甲醛缩合形成唑烷，唑烷再与3-氯-4-(N-吗啉)-1，2，5-噻二唑在叔丁醇钾的作用下反应、再与顺丁烯二酸成盐得到(S)-(-)-Timolol。

路线五：用混旋噻吗洛尔经碱化后得到混旋噻吗洛尔游离碱，再用d-酒石酸拆分得到右旋唾吗洛尔，结果得到两个光学活性物质(4)和(5)，(4)称酒石酸噻吗洛尔（左旋噻吗洛尔和右旋噻吗洛尔各一分子与d-酒石酸一分子结合的盐），(5)为左旋噻吗洛尔-d-酒石酸盐（一分子左旋噻吗洛尔和一分子d-酒石酸结合的盐），具体合成路线：

【主要参考资料】

[1] 彭俊清. 马来酸噻吗洛尔眼用凝胶剂的研究[D]. _ 武汉: 武汉大学, 2005.

[2] 刘福强等 主编.医师案头用药参考.北京：中国中医药出版社.2012.

[3] 陆凤翔，杨玉 主编.临床实用药物手册.南京：江苏科学技术出版社.2008.

[4] 陈士功;徐振艳;王学元;赵海林;李云秋.一种马来酸噻吗洛尔中间体的合成方法. CN201010101684.6 ，申请日 20100128

[5] 王德才, 陆伟. 酒石酸噻吗洛尔的合成及其降眼压作用的初步研究[J]. 中国药物化学杂志, 1994, 4(4): 289-291.