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阿利苯多，化学名为2-羟基-N-( 2-羟乙基) - 3-甲氧基- 5-( 2-丙烯基) 苯甲酰胺，是一种优良的镇痉利胆药物。药理研究证明，其毒性低，利胆作用明显，能促进胆汁的正常生成和分泌。
目前，公开报道阿利苯多的合成研究较少。Francoi Clemence 等人在其专利中提到一种制备阿利苯多的方法:以2-羟基- 3-甲氧基苯甲酸乙酯为原料，首先与乙醇胺反应得到 2-羟基- 3-甲氧基-N-(2-羟乙基) 苯甲酰胺， 然后在碳酸钾碱性条件下经烯丙基化反应制得 2-( 2-丙烯氧基) -3-甲氧基-N-(2-羟乙基) 苯甲酰胺，最后经克莱森重排反应得到阿利苯多。此工艺路线虽短，但所用原料 2-羟基-3-甲氧基苯甲酸乙酯并不是市场常见原料，且未交代其来源，各步反应的 收率及产品纯度均未报道。Eunju Kim等人报道了一种阿利苯多的合成方法：以 2-羟基-3-甲氧基苯甲醛(邻香兰素) 为原料，与原甲酸三甲酯在离子交换树脂 Amberlyst15 的催化下生成缩醛， 再以间氯过苯甲酸和三氟化硼/乙醚将其氧化、酯化成 2-羟基- 3-甲氧基苯甲酸甲酯；然后，通过烯丙基化反应、克莱森重排反应及氨解反应制得阿利苯多。此工艺优点在于以市场上易得的邻香兰素为原料，采用“一锅法” 将醛转换成酯，缺点是所用试剂间氯过苯甲酸稳定性差，运输和储存都不方便，污染大，并且分离处理比较困难; 此工艺中所有产品纯化都是使用工业化生产不易操作的柱色谱分离。Kompella Amala等用 2-甲氧基苯酚为原料，经过烯丙基化反应、克莱森重排反应后制得 2-甲氧基- 4-( 2-丙烯基) 苯酚，再与 CO2 在酸性条件下反应得到2-羟基- 3-甲氧基- 5-( 2-丙烯基) 苯甲酸，此中间体再经过酯化、氨解反应得到目标产物-阿利苯多。此路线涉及到羰基合成，反应条件苛刻，且收率偏低。
欧阳红霞等人以邻香兰素(Ⅱ) 为原料，首先经过烯丙基化反应得到 3-甲氧基- 2-( 2-丙烯氧基) 苯甲醛(Ⅲ)，然后用价廉易得的无机氧化剂亚氯酸钠和氨基磺酸在丙酮-水的混合溶剂中将醛氧化成相应的酸(Ⅳ)，再经甲酯化反应得到 3-甲氧基- 2-( 2-丙烯氧基) 苯甲酸甲酯 (Ⅴ)，最后经重排和氨解反应得到目标产物-阿利苯多(Ⅰ) 。此路线原料易得，克服了上述方法的诸多缺点，易于实现工业化。
1. 3-甲氧基- 2-(2-丙烯氧基)苯甲醛(Ⅲ)的合成
在 50 mL 三口烧瓶中，加入2. 90 g( 19. 1 mmol)邻香兰素( Ⅱ) 和 20 mL 无水 DMF， 待溶解完全后，用冰浴冷却至 0～5 ℃，再往溶液中加入0. 53 g(22. 9 mmol) NaH，溶液迅速变黄，搅拌约 10 min 后加入 4.62 g(38.2mmol) 烯丙基溴，室温下搅拌反应约3 h，TLC 跟踪邻香兰素至反应完全。反应完毕，往反应液中加入冰水，然后用乙酸乙酯提取水层 3～4 次，合并有机层，将有机相减压浓缩，得黄色油状物，往此油状物中加入乙酸乙酯( 2 mL) 使其溶解，然后将此溶液经 6 cm 厚的硅胶层过滤，用乙酸乙酯( 30 mL) 冲洗完全，收集滤液， 将滤液减压蒸馏除去溶剂，得黄色液体( Ⅲ) 3.55 g，收率为 97% ，GC 纯度为 95% 。IR( KBr 涂膜法)，ν/cm-1: 1691，1584，1475，1382，1314，1265，1062， 982，905，785，760; 1HNMR (600 MHz，CDCl3 ) ，δ: 10. 44 ( s，1H)，7. 42 ( dd， J = 6.6，2. 4 Hz，1H)，7. 15～7. 13( m，2H)，6. 10～6. 05 ( m，1H)，5. 35 ( m， 1H)，5. 37～5. 34( m，1H)，4. 67～4. 65( m，2H)，3. 90( s，3H) 。
2. 3-甲氧基 2-(2-丙烯氧基) 苯甲酸甲酯(Ⅴ) 的合成
将 3.42 g( 17. 8 mmol) 化合物Ⅲ加入到 100 mL三口烧瓶中，依次加入 30 mL 丙酮和 15 mL水，用冰浴冷却至 0～5 ℃，依次加入 3. 45 g( 35. 6 mmol) 氨基磺酸和2.53 g( 28. 0 mmol) 亚氯酸钠，0～5 ℃下继续反应 1 h，待反应完毕， 反应液用 CH2Cl2 萃取，取下层有机层并用饱和食盐水充分洗涤至中性，分液，有机层用 MgSO4 干燥， 过滤， 减压蒸去 CH2Cl2，得白色晶体Ⅳ，熔点: 55～ 56 ℃。将此白色晶体放入 100 mL 三口烧瓶中用 10 mL 甲醇溶解，再加入约2. 63 g(26. 3 mmol，质量分数 98% ) 浓硫酸， 室温搅拌过夜，TLC 跟踪化合物Ⅳ至反应完全。反应完毕，往反应液中加入饱和 NaHCO3 溶液至中性， 减压蒸馏除去过量甲醇，残留物用无水乙醚萃取 3 次，收集有机层用 MgSO4 干燥， 过滤、 减压蒸馏除去无水乙醚，残留物加入正己烷(10 mL) ， 加热， 搅拌， 趁热过滤。反复操作两次，合并所有滤液，浓缩得无色液体(Ⅴ) 3. 75 g，收率为 95% ，GC 纯度为 94% 。 1HNMR(600 MHz， CDCl3 ) ，δ: 7. 32 (dd，J = 7. 8， 1. 8 Hz，1H)，7. 09～7. 03 ( m，2H) ，6. 15～6. 10 ( m，1H)，5. 38～5. 35 ( m， 1H)，5. 23～5. 21 (m，1H)，4. 57～4. 56( m，2H)，3. 88( s，1H) ，3. 86( s，1H) 。
3. 2-羟基- 3-甲氧基- 5-(2-丙烯基) 苯甲酸甲酯(Ⅵ)的合成
将2.86 g(12.9mmol) 化合物Ⅴ放入100 mL烧瓶中，加热至220～250℃ ， 反应 2 h 后，停止加热，冷却至室温，往其中加入乙酸乙酯( 15 mL)，加入少量炭粉除色，过滤，滤液用饱和食盐水( 5 mL×2) 洗涤，合并有机层，减压蒸馏除去溶剂得粗产物，粗产物用乙醚重结晶得白色固体 (Ⅵ) 2. 66 g，收率为93% ，GC 纯度为97%。熔点: 44. 6～45. 9℃(文献值 45～46 ℃) 。
4. 2-羟基-N-(2-羟乙基)- 3-甲氧基- 5-(2-丙烯基)苯甲酰胺(Ⅰ)的合成
在 50 mL 三口烧瓶中加入2. 62 g(11. 8 mmol)Ⅵ和 25 mL 氯仿， 再加入过量乙醇胺，加热至 120℃，反应 1. 5 h，反应完毕用乙酸乙酯萃取反应液 3次，收集有机相用稀盐酸洗涤至中性，分液、有机层用无水MgSO4 干燥、过滤、 减压旋蒸得粗产品， 粗产品用苯重结晶得到白色固体 (Ⅰ) 2. 49 g，收率为84% ，GC 纯度为 98% 。熔点: 96. 5～97. 8 ℃ ( 文献值 95～96℃ ) ; 1HNMR ( 600 MHz，CDCl3 )δ:11. 30( s，1H)，7. 09( br s，1H)，6. 92( d，J = 1. 2 Hz，1H)，6. 81 ( d，J = 1. 2 Hz，1H)，5. 95～5. 90 ( m，1H)，5. 09～5. 06( m，2H)，3. 89( s，3H)，3. 85( t，J =4. 8 Hz，2H) ，3. 63( q，J = 5. 2 Hz，2H)，3. 32( d，J =6. 6 Hz，2H)，2. 54( brs，1H)。MS( ESI)，m /Z: 274［M + 23］。
[1]欧阳红霞,张小林,丁永红,孙戊辰.利胆药——阿利苯多的合成[J].精细化工,2011,28(12):1199-1202.