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2,3-二氟-4-甲基苯甲酸是一种医药中间体，有文献报道2,3-二氟-4-甲基苯甲酸可作为起始物料用于制备胆碱能毒蕈碱M1受体的调节剂的2,3-二氢-4H-1,3-苯并 噁嗪-4-酮衍生物如8-氟-3-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-7-甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噁嗪-4-酮。具有胆碱能毒蕈碱M1受体正向别构调节剂活性的杂环化合物，可以用作药物，例如，预防或治疗阿尔茨海默氏病、精神分裂症、疼痛、睡眠障碍、帕金森氏症痴呆、Lewy体痴呆等。
8-氟-3-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-7-甲基-6-(4-(1H-吡唑-1-基)苄基)-2,3-二氢-4H-1,3-苯并噁嗪-4-酮的制备如下：
将2,3-二氟-4-甲基苯甲酸(5.2g)、氢氧化钠(4.83g)和DMSO(60mL)的混合物在氮 气氛围中、在140℃下搅拌6小时。将该反应混合物部分浓缩，用水稀释，并在0℃下，加入到 2N盐酸(150mL)中。过滤收集得到的沉淀，得到标题化合物(5.14g)。MS:[M-H]-169.1
向3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸(5.14g)和乙酸(70mL)的混合物中逐滴加入溴 (1.55mL)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。将该反应混合物倒入水中，过滤收集得到的 沉淀，并减压干燥，得到标题化合物(6.34g)。MS:[M-H]-247.0,249.1
在0℃，向5-溴-3-氟-2-羟基-4-甲基苯甲酸(1g)的THF(20mL)悬浮液中逐滴加入 草酰氯(0.53mL)和THF(4mL)的混合物。向该反应混合物中加入一滴DMF，并将该混合物在16 ℃下搅拌1.5小时。将该反应混合物减压浓缩，并将所获得的酰氯残余物溶于THF(20mL)中。 在0℃，向(1S,2S)-2-氨基环戊醇盐酸盐(0.55g)、三乙胺(2.80mL)、THF(20mL)和水(20mL) 的混合物中逐滴加入上述酰氯和THF的混合物，并将该混合物在室温下搅拌过夜。向该反应 混合物中加入水，并将该混合物用乙酸乙酯提取。减压浓缩有机层。将残余物用硅胶柱色谱 纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(0.59g)。MS:[M+H]+332.0,334.1
将5-溴-3-氟-2-羟基-N-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-4-甲基苯甲酰胺(0.41g)、甲 醛(37％水溶液)(1.5g)和甲酸(2.5g)的混合物在氮气氛围中、在50℃下搅拌过夜。加入冰 和饱和碳酸氢钠溶液，将该反应混合物中和，并将该混合物用乙酸乙酯提取。将有机层用盐 水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到 标题化合物(0.28g)。MS:[M+H]+344.0,346.0
在室温下，向6-溴-8-氟-3-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-7-甲基-2H-苯并[e][1,3] 噁嗪-4(3H)-酮(1.45g)、二(频哪醇基)二硼(1.39g)、醋酸钯(II)(0.05g)和DMF(10mL)的混 合物中加入乙酸钾(0.83g)，并将该混合物在氩气氛中、在80℃下搅拌过夜。将该反应混合 物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁 干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(1.73g)。MS:[M+H]+392.2
在氩气氛中，向8-氟-3-((1S,2S)-2-羟基环戊基)-7-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基- 1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2H-苯并[e][1,3]噁嗪-4(3H)-酮(0.07g)、碳酸钠 (0.04g)、1-(4-(溴甲基)苯基)-1H-吡唑(0.04g)、DME(1mL)和水(0.33mL)的混合物中加入 四(三苯基膦)钯(0)(0.01g)，并将该混合物在85℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释该反应混 合物，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。用硅胶柱色谱纯化残余物(乙酸乙酯/己烷)，用乙酸 乙酯和己烷结晶，得到标题化合物(0.06g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.65-1.95(4H,m),2.01-2.12(2H,m),2.18(3H,d,J＝ 2.5Hz),2.98(1H,d,J＝3.6Hz),4.01(2H,s),4.23(1H,s),4.36(1H,t,J＝7.5Hz),5.20- 5.29(2H,m),6.43-6.47(1H,m),7.18(2H,d,J＝8.7Hz),7.58(2H,s),7.60-7.63(1H,m), 7.71(1H,d,J＝1.3Hz),7.88(1H,d,J＝2.0Hz)。
[1] [中国发明] CN201680048681.6 作为胆碱能毒蕈碱M1受体的调节剂的2,3-二氢-4H-1,3-苯并噁嗪-4-酮衍生物