2613-22-1/3-氯-2-氟苯酚的应用举例

背景及概述^[1]

3-氯-2-氟苯酚是一种有机中间体，有文献报道其可用于制备BTK抑制剂和HIF-PHD抑制剂。

应用^[1-2]

应用一、

3-氯-2-氟苯酚可用于制备具有下述结构的BTK抑制剂。Bruton酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase,BTK)是Tec激酶家族的一种非受体酪氨酸激酶，是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物，在B细胞受体(BCR)信号转导中发挥重要作用。BTK抑制剂Ibrutinib于2013年11月获FDA批准用于治疗套细胞淋巴瘤，2014年2月获批治疗慢性淋巴细胞白血病。Ibrutinib能够与BTK上的半胱氨酸残基选择性、不可逆性的形成强有力共价键，抑制恶性B细胞中过度活跃的细胞生存信号的传输从而达到抗癌的功效。但是Ibrutinib溶解度低、与血浆蛋白的结合率(PPB)高、口服生物利用度低，直接导致了患者口服后疗效不高。因此，目前的BTK抑制剂仍有待改进。

应用二、

3-氯-2-氟苯酚可用于制备具有下述结构的喹啉酮类化合物，该类化合物是一种HIF-PHD抑制剂，该类化合物可用于防护、处理、治疗或减 轻患者HIF相关和/或EPO相关的疾病，如贫血等。脯氨酰羟化酶(prolyl hydroxylase domain,PHD)是调节HIF的关键因子。在常氧 状态下，PHD可以羟基化HIFα的两个关键脯氨酸残基Pro402和Pro564，增加其与pVHL的亲和 力，加速降解的过程。在缺氧及其他病理状态下，PHD催化的HIF反应受阻，蛋白酶降解速度 减慢，造成HIFα在细胞内积聚，进而引起细胞对低氧的一系列适应性反应。通过PHD抑制剂 抑制PHD，延长HIF的作用，进而增加EPO等基因的表达，可以有效治疗和预防HIF相关和/或 EPO相关的病症，如贫血、局部缺血和缺氧的病症。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201710309938.5 BTK抑制剂及其用途

[2] [中国发明,中国发明授权] CN201510557206.9 喹啉酮类化合物及其在药物中应用