2586-62-1/1-溴-2-甲基萘的主要应用

背景及概述^[1]

1-溴-2-甲基萘可用作医药化工合成中间体。如果吸入1-溴-2-甲基萘，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

应用^[1]

1-溴-2-甲基萘可用作医药化工合成中间体，如制备一种轴手性联萘配体前体(s)-2,2’-二羧酸-1,1’-联萘。具有光学活性的1,1’-联萘类化合物是从上世纪九十年代以来被研究较多的C2轴类联芳香化合物，其光学活性异构体及衍生物在不对称合成、催化中得到不少的应用，例如用来作为手性配体、小分子催化剂等。目前最受关注的主要是1，1’-二(二苯基膦)联萘(BINAP)，1，1’-二羟 基联萘(BINOL)以及由它们衍生出来的其他手性配体如NOBIN，MOP，MAP等。BINAP与金属络合形成的手性催化剂已广泛的应用于不对称氢化反应、不对称烷基化反应、不对称烯 丙基化反应、不对称Aldol反应等不对称催化反应。以2-甲基萘溴化为初始原料合成化合物1-溴-2-甲基萘，然后再经过溴化、水解、氧化得到式5化合物(1-溴-2-萘甲酸)，在甲醇和二氯亚砜作用下生成酯，保护羧基，然后在铜粉的作用下发生Ullmann反应进行偶联，再水解得到2，2’-二羧酸-1，1’-联萘，最后拆分得到(s)-2，2’-二羧酸-1，1’-联萘。本发明是以2-位取代的原料出发，经常规、简单的反应收率较高的得到高纯度的目标产物(s)-2，2’-二羧酸-1，1’-联萘，该方法操作方便，工艺简单。反应方程式如下：

具体步骤如下：

1)在250mL圆底烧瓶中加入10.2g1-溴-2-甲基萘和8.2gNBS以及100mLCCl4溶液中，再加入0.06g过氧苯甲酰(BPO)，回流搅拌3h，再加入0.06g过氧苯甲酰(BPO)，回流3h，溶液在室温下过夜，然后悬浮液加热到沸点，乘热过滤，滤出液直接用CCl4溶液进行重结晶，共重结晶3次，得到浅黄色固体(1-溴-2-溴甲基萘)共10.0g，收率72.3％。

2)在250mL圆底烧瓶中加入2.0g1-溴-2-溴甲基萘和20mL1，4二氧六环以及20mL水和 3.6gCaCO3，混合物回流24h，冷却至室温，然后浓缩到1.4g产品，为白色晶体状固体(1- 溴-2-羟甲基萘)，收率88.6％。

3)在250mL圆底烧瓶中加入1.59g1-溴-2-羟甲基萘和22mL丙酮，加热回流。将3.67g高锰酸钾溶于8.1mL水和55ml丙酮中，加热后将其滴加进圆底烧瓶中，用时30min，加热回流5h，溶液由紫色变为褐色，停止反反应，抽滤，将生成的MnO2沉淀等固体过滤掉，用乙醚洗涤。浓缩得产品(1-溴-2-萘甲酸)1.32g，收率78.6％。

4)在50mL圆底烧瓶中加入1mL干燥甲醇，在-15℃下，用针筒加入0.2mL新蒸的二氯亚砜。然后将0.1g1-溴-2-萘甲酸溶于2.5mL干燥的甲醇中，在-15℃下，1小时内分四次将其加入到甲醇/二氯亚砜混合溶液中。缓慢升温到40℃，搅拌反应2.5小时。停止反应，冷却到室温，用旋转蒸发仪除去过量的甲醇和二氯亚砜，粗产品用层析柱(CH2Cl2:石油醚＝1：1) 分离纯化，得到白色固体(1-溴-2-萘甲酸甲酯)0.0975g，收率92％。

5)在干燥的50mL圆底烧瓶中加入0.3688g1-溴-2-萘甲酸甲酯和0.89g铜粉，然后加热至 190℃，搅拌8h后停止加热，分三次用30mL热甲苯萃取，将有机物提取出来，合并有机层，抽滤，滤液用旋转蒸发仪除去溶剂甲苯，通过层析柱分离得到白色固体(2，2’-二羧酸甲酯-1，1’- 联萘)0.13g，收率86.3％。

6)0.25gKOH溶液溶于3mL新蒸的甲醇溶液中，加热后将0.05g2，2’-二羧酸甲酯-1，1’-联萘加入到此溶液中。然后加热回流15h。用旋转蒸发仪除去溶剂，加水，分三次加入30mL 乙酸乙酯萃取三次，将有机杂质除去，然后将水相在冰浴中冷却到0℃，小心加入浓盐酸进行中和，出现目标产物后，分三次用20mL乙酸乙酯将产物萃回有机相，合并有机层，然后用水洗涤，无水Na2SO4干燥，抽滤后滤液用旋转蒸发仪除去溶剂乙酸乙酯，得到白色固体(2， 2’-二羧酸-1，1’-联萘)0.041g，收率88.6％。

7)在250mL圆底烧瓶中加入4.06g经过乙醇重结晶的外消旋体8和80mL95％乙醇。将此溶液加热至溶液澄清且沸腾。在另外一个250mL圆底烧瓶中加入4.46g奎宁，溶于40mL 95％乙醇，同样加热至沸腾，然后将奎宁溶液迅速加至外消旋体8的乙醇溶液。将得到的混合溶液加热浓缩至30mL，冷却至室温，一段时间后有晶体析出。将溶液放置12h后结晶似 乎完全后，继续在室温放置3d，然后抽滤得到白色固体，用95％乙醇洗涤多次，干燥得到白色固体4.6g。再用95％乙醇重结晶得到固体4.2g，加入80mL氯仿和55mL1MKOH溶液 剧烈搅拌10min后，静置，出去氯仿层，再用55mL1MKOH溶液将氯仿层洗涤一次，水层合并，再分别用氯仿和乙醚萃取，得到透明水层。用过量的盐酸溶液酸化水层得到白色固体，用乙醚将出现的白色固体萃取出来，干燥，浓缩至5mL，稍许有晶体析出，快速抽滤，干燥 后得到固体1.26g，收率为31％。

制备^[1]

在250mL圆底烧瓶中加入10.05g2-甲基萘，6.42g醋酸钠和30mL醋酸溶液。在滴液漏斗中加入20mL醋酸和4mL液溴，将其滴加到圆底烧瓶中，溶液呈黄色，继续搅拌15分钟， 停止反应。萃取、干燥，浓缩，得到浅黄色油状产品(1-溴-2-甲基萘)13.5g，收率86.3％。

主要参考资料

[1] CN201610079762.4一种轴手性联萘配体前体(s)-2，2’-二羧酸-1，1’-联萘的合成方法