248270-25-9 / 3-氟-4-醛基苯硼酸的制备和应用

背景及概述^[1]

3-氟-4-醛基苯硼酸是一种有机中间体，可用于suzuki偶联反应。有文献报道其可用于制备EGFR抑制剂。

制备^[1]

化合物3的合成

三颈瓶中加0.97g化合物2，加15mL二氯甲烷溶解，在N2保护下，加入1.64g甲基-三氟甲基磺酸盐溶于2mL二氯甲烷所得溶液，室温下，搅拌反应3h，反应液逐渐由淡黄色变为绿色，最后变为红色，反应液中出现大量沉淀。过滤沉淀物，分别用冷的20mL二氯甲烷和50mL乙醚冲洗沉淀，沉淀物逐渐变为白色，真空干燥得化合物3。化合物3呈白色粉末状，该步产率为88％。1HNMR、13CNMR谱图表明结构正确。1HNMR(400MHz,二甲亚砜)δ(ppm)2.34(s,9H，-CH3)，3.25(s,2H，-B-OH),7.19,7.21,7.45,(3H,芳氢),10.31(s,1H,-CHO)。13CNMR(二甲亚砜):δ(ppm)193.1,149.2,138.6,136.1,130.5,129.0,125.3,62.8,26.8。

化合物4的合成

三颈烧瓶中，加入1.67g K2.2.2、0.5g K2CO3、438mg KF，再由滴液漏斗加入30mL无水二甲亚砜溶解，油浴120-130℃下，加热搅拌反应1h，将1.05g化合物3溶于10mL无水二甲亚砜，由滴液漏斗缓慢滴入反应液中，随化合物3的滴入反应液变为深焦糖色，120-130℃回流，搅拌反应30min，停止反应，冷至室温，减压蒸馏除去溶剂二甲亚砜，蒸馏残渣用甲醇溶解，过Sep-Pak C18固相萃取柱，分别用乙醚、0.5mol/L HCl溶液和水洗脱，最后用二氯甲烷洗脱，洗脱液加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸至干，得黄褐色固体，真空干燥得化合物4。化合物4呈淡黄色粉末状，该步产率为57％。1HNMR、13CNMR谱图表明结构正确。1HNMR(400MHz,二甲亚砜):δ(ppm)2.09(s,2H,-B-OH),2.51(s,溶剂峰),7.49,7.51,8.12(3H,芳氢),10.32(s,1H,-CHO)。13CNMR(二甲亚砜):δ(ppm)193.0,163.1,136.2,131.4,125.8,124.4,116.5。

应用^[2]

3-氟-4-醛基苯硼酸可用于制备具有下述结构的EGFR抑制剂。

对于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者而言，针对表皮生长因子受体(EGFR)和间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变的靶向治疗是现今的标准治疗方案。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201810066677.3 中间体、中间体合成方法及应用

[2] PCT Int. Appl., 2020254572, 24 Dec 2020