24484-93-3 / 4-氯吡啶-2-甲酸甲酯的制备和应用

背景及概述^[1]

4-氯吡啶-2-甲酸甲酯又叫4-氯-2-吡啶甲酸甲酯，是制备抗癌药物索拉非尼的重要中间体。

制备^[1][3]

报道一、

1、2-吡啶甲酸盐酸盐和2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐混合物的制备：将140g甲醇降温至0℃，滴加30g氯化亚砜，滴加完毕后投入30g2-吡啶甲酸，逐渐升温至20℃反应2h，然后回流反应5h，降温至0℃，抽滤，50℃烘干后得到白色结晶38g，HPLC2-吡啶甲酸甲酯约占60%，收率高于90%。

2、使用2-吡啶甲酸盐酸盐和2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐混合物制备4-氯-2-吡啶甲酸甲酯：向150g氯化亚砜中投入2-吡啶甲酸盐酸盐和2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐混合物38g和溴化钠3g，缓慢升温至回流，然后保持回流16h。氯代完成后降温到40℃，加入200g甲苯，减压蒸除氯化亚砜，降温到10℃，滴加50g甲醇后回流2h。然后降温减压蒸干甲醇，再降温至0℃，抽滤，滤饼用甲苯洗涤后悬浮在10℃水中加入碳酸钠，析出浅黄色固体。该固体抽滤后用水重结晶，室温鼓风干燥18h，得到白色针状结晶25g。

收率约67%。熔点41~43℃；MS：M+H172.0；H-NMR：δ4.029（S，3H），δ7.50（d，1H），δ8.147（s，1H），δ8.65（d，1H）。

报道二、

反应瓶中加入溴化钠4.12g(40mmol)，氯化亚砜40ml和N,N-二甲基甲酰胺8.0ml，升温40-50℃搅拌10min，控温滴加2-吡啶甲酸化合物共12.3g(100mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液，滴加完毕，升温80-90℃反应，监控反应完毕后，减压蒸馏除去氯化亚砜，蒸馏后的残液加入甲苯继续减压蒸馏除去氯化亚砜，所得残液加入甲醇20ml，室温搅拌反应1小时，加入乙酸乙酯100ml析晶，0-5℃养晶2小时，过滤，洗涤的产品4-氯吡啶-2-甲酸甲酯19.8g，收率：97.0％，文献收率：94.70％。

应用^[2]

2-氰基-4-氟吡啶是一种新型的含氟医药中间体，在医药领域有广泛的应用。

2-氰基-4-氟吡啶的制备方法包括以下步骤：

（1）在2L三口瓶安装温度计及套管、恒压滴液漏斗和机械搅拌，向三口瓶中依次加入137.3g（0.8mol）4-氯吡啶-2-甲酸甲酯，823g甲醇，搅拌溶解4-氯吡啶-2-甲酸甲酯，将140.2g（1.0mol）氨水（质量浓度25%）置于恒压滴液漏斗中，温度15～30℃下缓慢滴入上述三口反应瓶中，滴加时间20-30分钟，滴加完毕后继续在15～30℃下搅拌反应5～8小时；反应结束后减压蒸馏除去甲醇，再加入240g水搅拌析晶，抽滤得到4-氯吡啶-2-甲酰胺，收率92.6%，GC纯度99.1%；质谱分析：MS(EI)m/z:156.0[M+]。

（2）在1L三口瓶安装温度计及套管、球形冷凝管和机械搅拌，向三口瓶中加入78.3g（0.5mol）4-氯吡啶-2-甲酰胺，470g四氢呋喃，溶清后置于低温浴槽中，降温至-10～0℃，滴加126.0g（0.60mol）三氟乙酸酐，滴加时间20-30分钟，滴毕，-10～0℃保温反应1～1.5小时，然后升温至30～40℃继续反应2～4小时。反应完毕，除去四氢呋喃，加入260g水搅拌析晶，抽滤得到2-氰基-4-氯吡啶，收率87.6%，GC纯度98.3%；质谱分析：MS(EI)m/z:138.0[M+]。

（3）在1L三口瓶安装N2侧管、温度计及套管、球形冷凝管、液封、机械搅拌、干燥管；向三口瓶中依次加入69.3g（0.50mol）2-氰基-4-氯吡啶，16.1g（0.05mol）四丁基溴化铵，46.5g（0.80mol）干燥氟化钾，350gN,N'-二甲基甲酰胺，氮气保护，机械搅拌，升温至130～150℃保温反应2～3h。反应完毕将反应液降至室温后倒入680g水中，加入420g乙酸乙酯进行萃取，收集有机层，将有机层中的乙酸乙酯脱除，将萃取物加入1,2-二氯乙烷进行重结晶，重结晶结束后进行固液分离得到2-氰基-4-氟吡啶，收率81.3%，GC纯度99.5%；质谱分析：MS(EI)m/z:122.0[M+]。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201510682342.0一种制备4-氯-2-吡啶甲酸甲酯的方法

[2][中国发明]CN202011007909.1一种2-氰基-4-氟吡啶的制备方法

[3][中国发明,中国发明授权]CN201510862570.6一种瑞戈菲尼的制备方法