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辛可尼丁是金鸡纳树皮中的一种生物碱。辛可宁的立体异构体。有左旋光性。熔点210℃。难溶于水,溶于乙醇。硫酸辛可尼丁三水物是针状晶体。溶于水和乙醇。无水物熔点约240℃(分解)。与奎宁相像,具有抗疟作用。可在金鸡纳树皮提取液中分出奎宁后,母液以碱处理,析出生物碱,加入酒石酸使其成为难溶的酒石酸盐分离而得。
辛可尼丁对肿瘤细胞生长的影响:辛可尼丁可以抑制肿瘤细胞生长,促进肿瘤的早期凋亡,并增强了促进细胞凋亡因子的表达,抑制了抑制凋亡因子的表达。辛可尼丁有望于今后在抗肿瘤方面应用。用含有10%胎牛血清的RPMI-1640培养基培养子宫颈癌细胞系HeLa细胞、人乳腺腺癌上皮细胞系MCF7细胞和人肺癌细胞系A549细胞系,分别以4600个/孔的细胞密度接种到96孔板,培养24小时(h)后,分别加入1,5,10,50,100,250μmol/L浓度的辛可宁丁,分别培养48h,72h和96h后用MTT法测细胞生长状况,其结果显示辛可尼丁有浓度依存性地抑制HeLa细胞的生长。辛可尼丁可以抑制HeLa细胞(A),MCF7细胞(B)和A549细胞(C),表明辛可尼丁有抗肿瘤活性。
辛可尼丁二盐酸盐的制备如下:
1)向32.7g(0.19mol)中间体(XVII)(外消旋)的237.5ml水的悬浮液中,于氮气压下加入1.0ml(0.019mol)50%重量/重量NaOH的水溶液。将混合物加热至60℃并加入2.5gRh/C(5%重量/重量)。向反应烧瓶通入氢气并于氢气压下搅拌,直到达到完全转化。将温热的反应混合物经硅藻土(Celite)过滤。将滤饼用10ml的水清洗二次。加入三乙胺(55.61ml,0.40mol)并于30mbar的压力下蒸馏80%的溶剂体积。在反应烧瓶上安装填充有2-甲基-四氢呋喃的迪安-斯塔克阱(Dean-Starktrap)。将2-甲基四氢呋喃(100ml)加到反应混合物中,将其回流4小时以除去剩余的水。于周围压力下蒸馏出80%的溶剂体积。将混合物冷却至50℃并加入丙酮(380ml)。将混合物再冷却至22℃并再次加入丙酮(760ml)。将生成的悬浮液于氮气压下冷却至-5℃并加入三乙胺(27.8ml,20.24g,0.2mol)。然后逐滴加入氯甲酸乙酯(22.68g,0.21mol)并将混合物于0℃搅拌3小时。让反应混合物升温至22℃并再搅拌12小时,然后经dicalite过滤并以丙酮(100ml)清洗此固体。将生成的(XV)的丙酮溶液用于下面实施例以制备其辛可尼丁二盐酸盐。
2)于大气压力下蒸馏出约80%的溶剂体积。加入乙酸乙酯(190ml)并将有机溶液用HCl水溶液(2M,114ml)清洗,得到(XV)的乙酸乙酯溶液。将(XV)的乙酸乙酯溶液于60℃加到辛可尼丁(55.94g,0.19mol)的乙腈(760ml)悬浮液中。将生成的混合物于60℃搅拌10分钟,然后冷却至22℃并过滤。将固体从异丙醇(1500ml)中再结晶,干燥后得到24.8g(29%产率)的白色固体辛可尼丁二盐酸盐。手性纯度:e.r.:89/11
H-NMR(DMSO-d6-400MHz),δppm1.45-1.86(m,6H),1.93-2.19(m,3H),2.32(brs,1H),2.56-2.80(m,2H),2.90-3.07(m,2H),3.12-3.29(m,1H),3.30-3.52(m,1H),4.93-5.03(m,3H),5.52(d,J=5.6Hz,1H),5.80-5.89(m,1H),7.5(d,J=4.2Hz,1H),7.6(t,J=5.6Hz,1H),8.0(d,J=9.3Hz,1H),8.3(d,J=8.1Hz,1H),8.8(d,J=4.6Hz,1H),
[1] 简明精细化工大辞典
[2] CN201710142634.4辛可尼丁在制备抗肿瘤药物的用途
[3] CN200980152851.5用于制备HCV的大环蛋白酶抑制剂的方法及中间体