241479-75-4 / 艾沙康唑中间体6的用途

背景及概述^[1][2]

艾沙康唑(isavuconazole)，分子式为C22H17F2N5OS。在医药领域中，艾沙康唑通常制成艾沙康唑注射液、艾沙康唑胶囊，其属于唑类抗真菌药药物，靶向作用于真菌的细胞壁，其用于治疗侵袭性曲霉菌病和侵袭性毛霉菌病成人患者。

药物类别：α-1受体拮抗剂。目前，再生产艾沙康唑中间体时通需要借助混合装置来对原料进行混合，艾沙康唑的制备通常是通过制备出中间体，再采用中间体进行化学合成制成产物。

艾沙康唑2014年7月向美国FDA递交新药上市申请，同年8月向欧盟药品管理局提交新药上市申请，预计2015年上半年会获得上市许可。与二代上市三唑类抗真菌药物比，艾沙康唑水溶性更好，注射剂不需要环糊精助溶，且对威胁生命的接合菌也有效，具有极大的开发价值。

艾沙康唑中间体6(式1)即4-(2-((2R,3R)-3-(2,5-二氟苯基)-3-羟基-4-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)丁烷-2-基)噻唑-4-基)苯腈是抗真菌药物艾沙康唑制备中的关键中间体，已经公开多种制备方法。

应用^[3]

艾沙康唑中间体6主要可用于合成艾沙康唑。

制备^[2]

1.化合物3的制备

在氮气保护下，往10L的四口圆底烧瓶中加入119g镁粉和6L无水四氢呋喃，缓慢加入1kg2,5-二氟溴苯，控制温度不高于35℃，滴加完二氟溴苯后继续反应至镁粉消失，缓慢滴加800g化合物(2)的无水四氢呋喃溶液(1L)，反应4h后将反应液缓慢倒入5L饱和氯化铵水溶液，搅拌30min，静置分液，水相用5L乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩得中间体(3)粗品1.4kg。乙酸乙酯/正庚烷(1/4)重结晶得中间体(3)精制品786g,收率为86％。HPLC检测纯度：98.2％。

1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(1H，s),7.85(1H,s),7.88–7.76(1H,m),7.20–7.08(1H,m),6.95-6.82(1H,m),4.88(2H,s).[M+H]+(ESI+)＝224.

2.化合物4的制备

在氮气保护下，在室温条件下往10L圆底四口烧瓶中加入446g(2mol)化合物(3)和167g(0.4mol)催化剂于5L无水四氢呋喃中，缓慢滴加132g(3mol)无水乙醛和446g分子筛。搅拌半小时后缓慢加入304g(2mol)DBU，TLC监控反应完成后，反应液用乙酸中和至pH为6.8，过滤，滤饼用1L乙酸乙酯洗涤，合并滤液和洗涤液，浓缩得化合物(4)粗品，粗品经乙酸乙酯/正庚烷(1/4)两次重结晶得化合物(4)精制品406g(1.52mol)，收率为76％。HPLC检测纯度：98.7％。

1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.86(s,1H),7.24-7.13(m,1H),7.11-7.02(m,1H),6.97-6.90(m,1H),4.75-4.61(m,2H),2.27(s,3H).ESI+[M+H]+＝268.

3.化合物1的制备

在30℃条件下，往反应釜中加入反应溶剂乙酸乙酯，然后加入纯净水,加入甲酸钠和甲酸，调节pH至6.5，再加入FDH(甲酸脱氢酶)，NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)和还原酶G42A，D47Y，M63I，G64D，H65I和E66N,缓慢搅拌至全部溶解，随后加入化合物(4)后反应16小时，反应结束后分液，水相加入乙酸异丙酯萃取，合并有机相，将有机相经减压浓缩得化合物(1)。

所述反应溶剂选自水/乙酸乙酯，二者的体积比为1:1。所述化合物(4)的质量浓度为100g/L。所述化合物(4)和还原酶的定向突变体的质量浓度比为50:1。

按前述方法检测所得中间体，其质量收率为98％，HPLC检测纯度：99.98％。

1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),7.86(s,1H),7.27-7.22(m,1H),7.19-7.100(m,1H),6.88-6.82(m,1H),4.83-4.69(m,2H),4.22-4.19(m,1H),0.81(d,J＝11.6Hz,3H).

13CNMR(75.5MHz,DMSO-d6)δ163.1,160.7,156.8,145.6,141.4,127.5,110.4,102.7,76.7,68.1,55.8,17.5.ESI+[M+H]+＝270。

相对于现有技术中艾沙康唑中间体合成步骤多，合成工艺复杂，此合成方法简单易行，成本低，收率高，产品质量好，适合大工业化生产。

主要参考资料

[1]宋婷婷, 冯婧劼, & 马荣. (2015). 抗真菌药物艾沙康唑研究进展. 中国新药杂志(3), 288-297.

[2] 宋海超, 张旭, & 霍彩霞. (2016). 硫酸艾沙康唑鎓合成工艺的研究进展. 国际药学研究杂志, 43(3), 436-440.

[3] 顾卫青, 朱江, & 董先红. (2016). 广谱唑类抗真菌新药艾沙康唑. 中国药师, 19(1), 166-168.