24078-21-5/3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的制备

背景及概述^[1][2]

3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯是一种医药中间体，可由3‑甲基‑4‑硝基苯甲酸一步酯化得到。是制备抗高血压药替米沙坦的起始原料。

制备^[1-2]

报道一、

在干燥的装有回流冷凝管和温度计的3L三口瓶中加入300g3‑甲基‑4‑硝基苯甲酸（1.66mol）和1000mL甲醇，于回流冷凝管上制作一简易尾气吸收装置，吸收液为NaOH水溶液。电磁搅拌下用恒压滴液漏斗逐滴加入100g二氯亚砜（0.85mol），控制滴加过程中反应液的温度在30‑40℃之间，此时反应液为乳白色溶液。约45min滴加完毕，加热升温至60℃，此时反应物呈黄色澄清透明溶液。在此温度下搅拌回流反应2h，停止加热，反应液缓慢冷却，至50℃时析出大量固体。继续冷却降至30℃，将1000mL水加入反应液中，搅拌约半小时至不再有气体放出，过滤反应物，所得滤饼用100mL×3水洗涤，于40℃烘干得314g黄色粉末状固体，产率97.2%，m.p.80～82℃。

报道二、

在250mL单口瓶中加入3-甲基苯甲酸27.2g，甲醇50mL，浓硫酸4mL，回流反应2h～3h。反应结束后，浓缩除去甲醇，有机相用饱和碳酸氢钾溶液（30mL×3）洗涤，纯化水洗涤（30mL），干燥，得到28.82g黄色液体，产率96.08%，纯度98.64%。

在100mL圆底烧瓶中加入4.8mL65%硝酸（0.07moL），滴加7.6mL（0.08moL）乙酸酐，滴完，反应0.5h后，将7.6mL乙酸酐、5.4mL乙酸、3.0g3-甲基苯甲酸甲酯（0.02moL）混合后，缓慢滴加到反应体系中，以上操作均在冰浴条件下进行。滴完后，升温至30℃反应3h，停止反应后，蒸出乙酸酐，硝酸及生成的冰醋酸，将浓缩液倒入冰水中，搅拌，有黄色固体析出，加入20mL乙酸乙酯将附着在瓶壁上的产物溶解，分液，浓缩，得浅黄色液体3.83g，收率98.21%。经HPLC分析，3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯与3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯的含量比为72:28。

主要参考资料

[1][中国发明]CN201310270872.5替米沙坦制备工艺的改进

[2] [中国发明] CN201610933001.0 一种高选择性的3-甲基-2-硝基苯甲酸的制备方法