24016-03-3 / 2-氨基-3-苄氧基吡啶的制备和应用

背景及概述^[1]

2-氨基-3-苄氧基吡啶是一种医药中间体，可由2-氨基-3-羟基吡啶与苄基氯一步反应制备得到。2-氨基-3-苄氧基吡啶可用于制备利哌酮中间体3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮。

制备^[1]

控温40℃以下，向300L不锈钢反应釜中加入48L纯化水，搅拌条件下缓慢加入48kg氢氧化钠，搅拌至溶解。向氢氧化钠溶液中依次加入16kg2-氨基-3-羟基吡啶、1.6kg四丁基溴化铵、17.92L氯化苄，加毕升温至70～75℃反应6小时，停止搅拌，静置、分液；水相用甲苯萃取(20Lx3)；纯化水洗涤(30Lx2)，收集有机相，浓缩至有大量固体析出，控温0～5℃，搅拌析晶2小时，离心，滤饼用3.2L预冷的甲苯淋洗，50～55℃下真空干燥3小时，得中间体II2-氨基-3-苄氧基吡啶22.5kg，摩尔收率77.3％，纯度99.53％。

应用^[1]

中间体III：9-(苄氧基)-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备

搅拌条件下，向50L玻璃反应釜内依次加入13.6L甲苯，8.5kg2-氨基-3-苄氧基吡啶，8.4kgα-乙酰基-γ-丁内酯，450g对甲苯磺酸，加毕，升温至回流，及时分出反应生成的水，HPLC检测至2-氨基-3-苄氧基吡啶剩余小于2％，停止加热，减压蒸馏至析出大部分固体，停止减压蒸馏，降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，抽滤得粗品11.7kg。鼓风干燥至恒重，将粗品加入盛有7.7L甲醇的50L反应釜中，加热回流约1小时，然后降温至0～5℃，保温搅拌1h，抽滤，鼓风干燥得亮黄色固体中间体III，亮黄色固体，9-(苄氧基)-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮11.5kg，摩尔收率87.3％，纯度99.62％。

中间体IV：9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备

室温搅拌条件下，向10L三口瓶内依次加入3600ml乙二醇二甲醚，1800g9-(苄氧基)-3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，分散均匀后，缓慢滴加1620ml三氯氧磷。加毕，升温至回流6h，停止加热，降至室温。将反应液缓慢加入到盛有0～5℃7.5L冷水的50L玻璃反应釜中淬灭，加毕得黄色溶液，用20％氢氧化钠溶液调节pH至7～8，溶液变砖红色，有大量固体产生，继续搅拌1小时，抽滤，滤饼用40～50℃的纯化水洗涤三次(1800mlx3)，滤饼放入烘箱，50℃下鼓风干燥8h，得中间体IV，粉红色固体，9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮1650g，摩尔收率：86.5％，纯度99.70％。

中间体I：3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的制备(不加脱色剂)

25～30℃，向100L氢化反应瓶中依次加入50mL乙醇、2.5ml浓硫酸、5.0g9-(苄氧基)-3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，开启搅拌溶解，向反应瓶中加入0.75g5％干钯炭，氮气置换三次，氢气置换三次，控制氢气压力范围25psi，反应23小时，过滤，将滤液减压旋蒸浓缩；向浓缩残余物中加入二氯甲烷30mL和纯化水15mL，搅拌溶解，0～10℃下用10％NaOH调pH至7.00，静置分液，水相用30mLx2二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩得墨绿色固体残余物，向残余物中加入30mL乙酸乙酯，加热回流至溶清，向滤液中加入30ml石油醚，降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，过滤，滤饼于鼓风干燥箱中，50～55℃干燥至恒重出料，得关键中间体I，灰色固体粉末，3-(2-氯乙基)-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮2.54g，摩尔收率68.9％。纯度：98.54％，掉氯副产物化合物V：0.30％。

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201710530282.X一种高纯度帕利哌酮中间体的制备方法