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克霉唑，化学名为1-[(2-氯苯基)二苯甲基]-1H-咪唑。克霉唑为广谱抗真菌药，对多种真菌尤其是白色念珠菌具有较好的抗菌作用，其作用机制是抑制真菌细胞膜的合成以及影响其代谢过程。对浅表真菌及某些深部真菌均有抗菌作用。
一种克霉唑的制备方法，包括步骤一和步骤二，总反应流程式为：
步骤一：将(2-氯苯基)二苯基甲醇氯化成(2-氯苯基)二苯基氯甲烷，具体操作如下：
向2L三口瓶中加入1L甲苯和100g(2-氯苯基)二苯基甲醇，搅拌溶解后加入5ml N,N-二甲基甲酰胺和10g氯化亚砜，升温至60～65℃引发，引发后开始滴加91g氯化亚砜，过程中控制温度不超过65℃，滴加完毕后，保温在60～65℃下搅拌2h。
反应完毕后，升温至90～95℃，开始常压蒸馏，待无明显馏分流出后继续蒸馏2h。降温至30～35℃，并在该温度下减压蒸馏，收集130mL馏分。将反应液升温至40～45℃，并在该温度下减压蒸馏，收集390mL馏分。剩余物降温至20～30℃得到(2-氯苯基)二苯基氯甲烷甲苯溶液溶液。
步骤二：将(2-氯苯基)二苯基氯甲烷与咪唑缩合成克霉唑，具体操作如下：
氮气保护下，向上述中间体(2-氯苯基)二苯基氯甲烷甲苯溶液中加入35g咪唑，滴加51mL三乙胺，滴加过程中控制温度不超过35℃。滴加完毕后，在20～30℃下继续搅拌1h，然后将反应液升温至40～50℃，保温反应2h。
反应结束后，将热水换成凉水，向反应液中加入330g饱和碳酸氢钠水溶液(30g碳酸氢钠溶于300m L)，继续搅拌0.5h，分液。有机相用300m L纯化水洗涤三次，再用300L饱和食盐水洗涤一次。55～65℃减压蒸馏至无明显馏分流出。向剩余物中加入200m L异丙醇，加热至65～75℃，搅拌溶解，加入5g活性炭，保温搅拌0.5h，热虑，滤液降温至-5～5℃，加入少量晶种，保温搅拌12h，过滤，干燥得到克霉唑。
取4mmol 2-氯代三苯甲基氯、8mmol的咪唑和8mmol的碳酸钠，加入20mL的六氟异丙醇(HFIP)，在室温下(25℃)搅拌进行反应48h。反应完成后，通过TLC确定反应情况，浓缩、柱色谱分离。经检测反应产率为92％。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(s,1H),7.41(d,J＝7.7Hz,1H),7.34(d,J＝1.2Hz,7H),7.24(d,J＝8.0H z,1H),7.20(d,J＝1.3Hz,4H),7.06(s,1H),6.93(d,J＝7.8Hz,1H),6.75(s,1H)。13CNMR(125MHz,CDCl3)δ140.90,140.38,139.13,135.59,132.23,130.42,130.19,129.87,128.43,128.17,128.03,127.04,121.59,75.10。
宁陵县人民医院妇产科常娜分析了阴道用乳酸杆菌活菌胶囊联合克霉唑阴道片在霉菌性阴道炎患者中的应用效果。方法：选取2018年2月至2019年7月宁陵县人民医院收治的霉菌性阴道炎患者95例,依据随机数字表法分为对照组（47例）和研究组（48例）。对照组予以克霉唑阴道片治疗,研究组予以阴道用乳酸杆菌活菌胶囊联合克霉唑阴道片治疗,比较两组疗效,治疗前后症状积分、阴道微生态指标[分泌型免疫球蛋白A（SIgA）、乳酸脱氢酶（LDH）水平],复发率。结果：研究组总有效率（97.92%）显著高于对照组（80.85%）,差异显著（P <0.05）。治疗后,研究组症状积分显著低于对照组,差异显著（P <0.05）。治疗后,研究组SIgA、LDH水平显著高于对照组,差异显著（P <0.05）。随访6个月,研究组复发率显著低于对照组,差异显著（P <0.05）。结论：阴道用乳酸杆菌活菌胶囊联合克霉唑阴道片治疗霉菌性阴道炎患者,疗效显著,能明显缓解患者症状,改善阴道微生态,降低复发率。
[1] [中国发明] CN202010170448.3 一种克霉唑的制备方法
[2] [中国发明,中国发明授权] CN201711098933.9 一种克霉唑的合成方法
[3]常娜.阴道用乳酸杆菌活菌胶囊联合克霉唑阴道片在霉菌性阴道炎患者中的应用效果分析[J].临床研究,2021,29(02):85-86.