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DNA甲基化与血液系统疾病的发生、发展密切相关。地西他滨为一种去甲基化药物，主要作用于DNA甲基转移酶(DNMT)。由于地西他滨较好的临床疗效与独特的作用机制，目前其主要用于血液系统恶性疾病，如骨髓增生异常综合征(MDS)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性粒一单核细胞白血病(CMML)等的治疗。近年来，亦有研究将地西他滨应用于治疗激素抵抗型／难治性原发性免疫性血小板减少症(ITP)，该药物能够提高患者的血小板计数，降低出血风险，改善患者预后。
地西他滨通过磷酸化后直接掺入DNA,抑制DNA 甲基化转移酶,引起DNA低甲基化和细胞分化或凋 亡来发挥抗肿瘤作用。体外试验显示，地西他滨可 抑制DNA甲基化,并且在产生该作用的浓度下不会 明显抑制DNA的合成。地西他滨诱导肿瘤细胞的 低甲基化,从而恢复控制细胞分化增殖基因的正常 功能。在快速分裂的细胞中,掺入DNA的地西他滨可与DNA甲基转移酶共价结合从而产生细胞毒性作用,而非增殖期细胞则对地西他滨相对不敏感。地西他滨是S周期特异性药物。
地西他滨作为特异的DNA甲基化转移酶抑制剂,可 逆转DNA的甲基化过程，诱导肿瘤细胞向正常细胞 分化或诱导肿瘤细胞凋亡。在肿瘤细胞内,地西他 滨被脱氧胞苷激酶磷酸化，以磷酸盐的形式与DNA. 掺合。高浓度的地西他滨掺合可抑制DNA合成诱 导细胞死亡,发挥其细胞毒作用;低浓度的地西他滨 掺合可替代肿瘤细胞内的胞嘧啶与DNA甲基化转 移酶共价结合,使DNA甲基化转移酶失活但不会导 致细胞死亡。
地西他滨的疗效
MDS为一组异质性获得性恶性克隆性疾病，起源于克隆性造血干／祖细胞发育异常，导致无效造血及恶性转化危险增高。MDs的临床特征为骨髓中造血细胞形态学发育异常与外周血中三系血细胞计数减少，以及转变为AML的风险高。
2006年，Kantarjian等进行的一项Ⅲ期临床试验纳入170例MDS患者进行临床研究，按照治疗方案的不同分为研究组(n=89)与对照组(n=81)，研究组患者的给药方案为地西他滨15 mg／(m2·次)，3次／d，静脉滴注3 d，6周／疗程，联合对症支持治疗；对照组患者仅接受对症支持治疗。该研究结果显示，治疗后研究组患者的总体缓解率(overall response rate，ORR)为17％(15／89)，显著高于对照组的0(0／81)，并且差异有统计学意义(P<0．001)；研究组血液学改善(hematologic improvement，HI)率为13％(12／89)，亦高于对照组的7％(6／81)，并且差异亦有统计学意义(p<0．001)；2组患者的中位总体生存(overall survival，OS)期比较，差异无统计学意义(14．0个月比14．9个月，P>0．05)；该研究中对地西他滨有反应者与无反应者的OS期分别为23．5个月与13．7个月，二者比较，差异有统计学意义(P=0．007)。
2011年，Lubbert等进行的一项Ⅲ期临床试验纳入233例中、高危MDS患者进行临床研究，按照治疗方案的不同分为研究组(n=119)与对照组(n=114)，研究组患者的给药方案为地西他滨15 mg／(m2·次)，3次／d，静脉滴注3 d，6周／疗程，联合对症支持治疗；对照组患者仅接受对症支持治疗。该研究结果显示，2组患者的CR率分别为13％(16／119)与0(0／114)；部分缓解(partial remission，PR)率分别为6％(7／119)与0(0／114)；HI率分别为15％(18／119)与2％(2／114)；OS期分别为10．1个月与8．5个月(HR=0．88，95％CI：0．66～1．77，P=0．38)。
上述2项研究结果均证实，应用地西他滨治疗的MDS患者的生存质量明显高于未应用者，该药物能够有效提高MDS患者的缓解率。
2014年，Li等对79例国际预后评分系统(InternationalPrognostic Scoring System，IPss)评分≥0．5分的MDS患者进行回顾性分析，患者的给药方案为地西他滨15 mg／(m2·d)，静脉滴注5 d，4周／疗程。该研究结果显示，患者的ORR为67．1％(53／79)，23例(29．1％，23／79)患者获得CR，1例(1．3％)获得PR，11例(13．9％)获得骨髓完全缓解(marrowcomplete resmission，mCR)伴HI，11例(13．9％)获得mCR不伴HI，7例(8．9％)获得单纯HI；中位OS期为18个月。
2015年，Becker等进行的一项Ⅲ期临床试验纳人75例高危MDS难治性贫血伴原细胞增多转化型(refractory anemia withexcess blasts in transformation，RAEBt)患者进行临床研究。按照给药方案的不同将患者分为研究组(n=40)与对照组(n=35)，研究组患者的给药方案为地西他滨15 mg／(m2·次)，3次／d，静脉滴注3 d，6周／疗程，同时联合对症支持治疗；对照组仅接受对症支持治疗。该研究结果显示，2组患者的CR率分别为10％(4／40)与0(0／35)；PR率分别为5％(2／40)与0(0／35)；HI率分别为15％(6／40)与0(0／35)；中位OS期分别为8个月与6个月(HR=0．68，95％CI：0．42～1．11，P=0．12)。
上述研究结果证实，虽然地西他滨连续使用3 d治疗方案不适用于MDS-RAEBt患者，但是其疗效并不劣于对症支持治疗；地西他滨15 mg／(m2·d)，连续应用5 d的治疗方案对中、高危MDS疗效较好。