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23323-37-7 / 葡辛胺的制备

背景及概述[1]

右旋萘普生(Naproxen)是一种非甾体类消炎、镇痛、解热药物,在工业生产中,它是通过对萘普生的消旋体进行拆分而得到,葡辛胺被认为是一种最经济和最有效的拆分试剂。葡辛胺的制备目前均以Raney镍为催化剂,由D-葡萄糖和正辛胺反应生成的Schiff碱催化加氢而制得,若催化剂用量较低,葡辛胺的产率也较低(<40%),加大催化剂用量,并添加三乙胺可提高反应产率(50%~70%)。但Raney镍制备过程中污染严重,在葡辛胺制备中用量过大,且不能重复使用。高分子金属络合物催化剂具有高活性、高选择性和可重复使用等特点。三聚氰胺缩甲醛树脂(MEF)是一种制备简单并广泛使用的高分子材料,分子中含有氮原子,应具有一定的配位能力。

应用[2]

葡辛胺是用于非甾体消炎镇痛药萘普生(Naproxen)、布洛芬(Ibuprofen)和甲霜灵(Metalaxyl)等手性药物和农药拆分的拆分剂。其应用举例如下:拆分制备d-萘普生的方法,包括以下步骤:拆分:dl-萘普生中加入葡辛胺和水,在碱性条件下加热溶解,降温后加d-萘普生葡辛胺晶种结晶,继续缓慢降温,过夜,抽滤,得d-萘普生葡辛胺盐及滤液1;分离:d-萘普生葡辛胺盐分离得到所述d-萘普生;dl-萘普生为干品。

拆分制备d-萘普生的方法,分离d-萘普生葡辛胺的滤液和洗液,经分离葡辛胺后,得到d-萘普生,再经消旋得到dl-萘普生,由此计算d-萘普生拆分率,总收率为97.2-98.2%,葡辛胺总回收率为93.4-96.9%。本发明的方法免除了甲醇作溶剂,不仅降低了成本,而且消除了甲醇的毒性及火灾隐患,而且dl-萘普生可不经干燥直接拆分,免除了这一段的干燥设备和人力,同时d-萘普生总收率和葡辛胺总回收率均高于甲醇法,拆分成本明显低于甲醇法的成本,产品质量完全符合欧洲药品质量标准,比旋度均比中国药典高许多。

制备[1,3]

方法1:

1)MEF/MgO复合载体的制备 将适量的三聚氰胺与甲醛水溶液(体积分数为37%~40%)加入到三口瓶中,用NaOH溶液调节混合物pH值为8.5。然后在搅拌下于5~10min内,升温到70~80℃,三聚氰胺逐渐溶到甲醛水溶液中。随着反应的进行,溶液逐渐变成乳白色,证明交联已开始。此时加入适量热水,使其溶解。再加入适量MgO和适量甲醛水溶液,使2者充分聚合并负载于无机载体MgO上。

反应完毕,过滤,水洗,醇洗,于真空下充分干燥,得白色固体粉末,研磨过100目筛子,即得MEF/MgO复合载体,载体中氮含量为5.58%。

2)MEF/MgO络合物钯催化剂的制备 取一定量的复合载体MEF/MgO于烧瓶中,加入适量乙醇浸润,再加入一定浓度的PdCl2乙醇溶液,回流反应6h,加入NaBH4水溶液,至无气泡产生。过滤,醇洗,水洗,直至无Cl检出。真空干燥,研磨,过100目筛子,得实际应用的催化剂Pd·MEF/MgO,Pd的质量分数为3.58%。

3)催化加氢反应 在200ml不锈钢高压反应釜中,加入一定量的D-葡萄糖、正辛胺、溶剂、添加剂及催化剂。密闭反应釜,反复充入氢气置换,充入氢气到所需压力。试漏,置于恒温浴中进行加氢反应。反应结束,释放氢气,过滤除去催化剂并用热溶剂充分洗涤催化剂,滤液于室温下存放24h,析出白色固体,过滤,洗涤,真空干燥,得产品葡辛胺。催化加氢制备葡辛胺的合成反应如下:

葡辛胺的制备

方法2:

1)催化剂的制备

30gNaOH溶于120ml水中,冰水浴冷至零度,电动搅拌下缓慢加入30g铝-镍合金,在25摄氏度以下反应2-3小时,继续搅拌0.5小时,室温放置2-3小时,升温至95-100摄氏度继续反应2-3小时,用水洗至中性,再用乙醇洗3遍。将制得的RaneyNi置于乙醇液面下保存备用。

2)葡辛胺的制备

将正辛胺、葡萄糖、溶剂和催化剂按一定配比量投入高压反应釜中,密封,通入氢气至1.2~1.4Mpa,升温至55~65摄氏度,反应2小时后,冷却析出白色结晶,过滤,70摄氏度下烘干2小时,得产品。反应完成后,让反应液自然冷却,产物结晶析出,经离心分离,产物用混合溶剂洗涤两次,经干燥得产品。

主要参考资料

[1] 萘普生拆分试剂葡辛胺的制备

[2] CN201810973187.1dl-萘普生水作溶剂拆分制备d-萘普生的方法

[3] CN02134079.X高纯度葡辛胺的合成方法