23239-51-2/盐酸利托君的制备

【背景及概述】^[1][2]

近年来，由于生存压力增加、产妇年龄普遍较高等原因，早产率逐年增高，导致围产儿发生肺出血、肺炎、脏器发育不良等严重后遗症的几率以及新生儿死亡率也随之升高。这不仅影响他们日后的生活质量，也给家庭和社会带来相当大的负担。据统计，早产儿出生一年内平均医疗费用是足月儿的3 倍。因此，采用药物预防先兆早产、延长孕期，具有很大的价值。目前，临床上用于治疗兆早产的药物主要有两种，即盐酸利托君和硫酸镁。

盐酸利托君，又称羟苄羟麻黄碱，化学名为对羟基-α-[1-[(对羟苯乙基)氨基]乙基]苄醇盐酸盐。现代药理研究表明，利托君为β-拟交感神经药，属于肾上腺素能β2受体激动剂，它的主要作用位置与子宫平滑肌细胞膜上β2受体结合，激活腺苷酸环化酶，细胞内cAMP浓度升高，降低细胞内游离钙的浓度，使子宫平滑肌松弛。该药由于疗效确切，是美国FDA唯一认可的保胎药物。其半衰期在1.5-2.5h之间，显效较快。可以作为一种有效的宫缩抑制剂，用于防治早产的发生。利托君作为抑制宫缩的保胎药，副作用小，如果严格选择病例并掌握好适应症，合理用药，密切监测，是一种较为安全的药物。

【适应症】^[3]

用于预防妊娠20周以后的早产。开始行静滴以控制宫缩，继之口服维持治疗，最佳剂量取决于子宫反应与不良反应之间的平衡。有复发宫缩时可再用静滴。静滴时宜用输液泵控制滴速。

【规格】^[4]

(胶囊)剂：10mg。注射剂：5ml：50mg；10ml：150mg。

【用法用量】^[4]

静滴：取本品150mg用5%葡萄糖注射液500ml稀释为0.3mg/ml的溶液，于48小时内使用完毕。静滴时，应保持左侧姿势，以减少低血压危险。开始时，应控制滴速，为每分钟0.1mg(10滴)，并逐渐增加至有效剂量，通常保持在每分钟0.15～0.35mg之间，待宫缩停止后，至少持续滴注12小时。

口服：本品10mg，最初24小时内通常口服剂量为每2小时10mg，此后每4～6小时10～20mg，每日总剂量不超过120mg。为了防止早产，还可按此维持剂量继续口服。

【药理作用】^[5]

本品是惟一被FDA批准和推荐使用的预防早产的药物，可兴奋子宫平滑肌的B 受体，从而抑制妊娠期子宫平滑肌的收缩频率和强度，是一种口服、肌内和静脉注射均能有效延长妊娠、阻止早产的药物。

【药代动力学】^[5]

静滴本品0.15 mg/min，1 h后血药浓度峰值为32～52 ng/mL，分布半衰期为6～9 min，消除半衰期为1.7～2.6 h。单次口服本品10 mg，30～60 min血药浓度达峰值5～15 ng/mL，初始半衰期为1.3 h，终末半衰期为12 h。给药后24 h，90％通过尿液排出，生物利用度约30％。

【不良反应】^[6]

静脉给药的不良反应可通过调整剂量而控制：①可引起母体心率增加达到130(60～180)次/min，胎心率达到164(130～200) 次/min，母体血压变化收缩压平均增加12mmHg，舒张压平均降低23mmHg。②静脉点滴时患者可能出现恶心、呕吐、头痛、心悸、震颤、皮疹等。③一部分患者出现神经质、烦躁、焦虑、无力、胸部不适、心律不齐及胃肠道症状。口服给药影响较轻，对母体血压及胎心率影响很小。

【药物相互作用】^[5]

1）应避免与B受体激动剂或B阻滞剂同时使用。

2）并用皮质类激素可能导致肺水肿。

3）与下列药物如硫酸镁、二氮嗪、哌替啶、强效麻醉剂同时使用，可加重对心血管的影响，特别是心律失常或低血压。

4）在副交感神经阻滞剂如阿托品存在下可能导致高血压。

5）与其他副交感神经胺并用时，应有足够的给药间隔。

【注意事项】^[6]

过敏者、妊娠高血压疾病、高血压、孕妇有并发症（心脏病肺动脉高压、甲状腺功能亢进、未控制糖尿病）、妊娠不足20周和分娩进行期禁用，继续妊娠对母儿均有害时亦禁用本品。

【制备】^[2]

以4-甲氧基苯丙酮为起始物质，将溴代、对甲氧基苯乙胺、羟化三步为“一锅烩”反应，通过该方法制备盐酸利托君周期短，成本低，大大提高了生产效率和收率。制备方案依次包括以下步骤：

1）将4-甲氧基苯丙酮溶于有机溶剂中，加少量三氯化铝，5℃搅拌下慢慢加溴，搅拌反应1～2个小时，蒸除溶剂；残留物加入对甲氧基苯乙胺和三乙胺的乙醇溶液，回流反应；反应毕，与48％氢溴酸混合，再回流反应5h～8h，调pH值后反应液以二氯甲烷提取；蒸去二氯甲烷，残留物中加无水乙醇和硼化物，回流1.5h～2h；蒸除乙醇，加入水适量，以二氯甲烷提取，蒸除二氯甲烷得白色固体利托君；

2）将利托君加入乙醇，搅拌下慢慢滴加浓盐酸，搅拌反应2个小时，直到大量固体析出，抽滤，干燥，得到盐酸利托君粗品；

化学方程式表示如下：

【主要参考资料】

[1] 肖厚平. 盐酸利托君治疗先兆早产的临床疗效与不良反应分析[J]. 河北医学, 2015, 21(3): 519-522.

[2] 魏雪纹；李强；袁芳.一种盐酸利托君的制备方法. CN200910222250.9，申请日2009-11-15

[3] 临床处方药物手册

[4] 医师案头用药参考片

[5] 孙文辉, 王鹏. 盐酸利托君[J]. 中国新药杂志, 2007, 16(3): 255-256.

[6] 新编妇幼专科用药速查手册