231278-20-9 / N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺的制备

【概述】

N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺是合成拉帕替尼的重要中间体。

【制备方法】

1.以2-氨基苄腈为原料，碘代得到2-氨基-5-碘苄腈，再与N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(DMF?DMA)缩合制得N'-(2-氰基-4-碘苯基)-N，N-二甲基甲脒。减压蒸除过量的DMF?DMA，加入冰乙酸和3-氯-4-［(3-氟苄基)氧基］苯胺进行Dimroth重排得N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺，收率69．6%。此方法在合成过程中使用氯化碘和水合肼，对环境污染较大，收率相对较低。 2.以2-胺基-5-碘苯甲酸为起始原料，经四步反应合成了新型喹唑啉类抗肿瘤药物拉帕替尼的关键中间体———N-{3-氯-4-［(3-氟苄基)氧基］苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺，总收率77.9%。具体操作方法如下;

（1）6-碘喹唑啉-4-酮(3) 的合成 在三颈瓶中加入2105.2g(400mmol)，乙酸甲脒83.2g(800mmol)，丙三醇1L，搅拌下加热至120℃使固体全部溶解，于150℃反应2h。冷却至室温，搅拌下倾入1%氨水(1L)中，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得灰白色固体3107.3g，收率99.0%。

（2）4-氯-6-碘喹唑啉(4)的合成 在三颈瓶中加入320g(74mmol)，搅拌下缓慢加入SOCl2350mL和DMF3.5mL，回流反应2h。加入二氯甲烷200mL，常压蒸除过量SOCl2，剩余物再加二氯甲烷50mL，减压浓缩至干，用乙酸乙酯重结晶得黄色针状固体420.1g，收率94.4%。

（3）4-(6-碘喹唑啉-4-基氨基)-2-氯苯酚(5)的合成 在三颈瓶中依次加入417．28g(59mmol)，2-氯-4-氨基苯酚9．48g(65mmol)，异丙醇50mL，搅拌下回流反应2h［TLC跟踪，展开剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶1，下同］。冷却至室温，析出固体，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得黄绿色固体521．9g，收率92．6%。

（4）N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺（1）的合成 在三颈瓶中依次加入5 11.9g(30mmol)，丙酮250mL，间氟氯苄5.2g(36mmol)，碳酸钾24.8g(180mmol)，18-冠-60.79g(3mmol)和KI 0.49g(3mmol)，搅拌下于35℃反应12h(TLC跟踪)。冷却至室温，过滤，滤饼用水充分洗涤，干燥得灰白色固体，用乙酸乙酯重结晶得黄色固体1 13.6g，收率90.1%。

图1为方法2的合成路线

【主要参考资料】

[1]蔡志强,石玉,袁静,刘经国,刘金雷,李洪明,黄长江,李祎亮.N-{3-氯-4-[(3-氟苄基)氧基]苯基}-6-碘喹唑啉-4-胺的合成工艺改进[J].合成化学,2011,19(03):421-424.