23056-47-5/2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶的制备方法

背景及概述^[1]

2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶是一种医药中间体，可由2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶为原料先硝化制备4‑甲基‑5‑硝基‑2‑氨基吡啶，然后通过重氮化反应制备得到2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶。2-溴-4-甲基-5-硝基吡啶可用于制备GPR受体激动剂如1‑(1‑(5‑乙基嘧啶‑2‑基)哌啶基‑4‑基)‑5‑(4‑(甲基磺酰)苯基)‑1氢‑吡咯并[2，3‑c]吡啶。

制备^[1]

步骤1：4‑甲基‑5‑硝基‑2‑氨基吡啶

在5‑20℃向4‑甲基‑2‑氨基吡啶(5.80g，53.6mmol)的浓硫酸(8mL)溶液中缓慢滴加浓硫酸(4.00mL，75mmol)和浓硝酸(4.05mL，91mmol)的混合物。反应液在室温下搅拌30分钟，然后加热到50℃继续搅拌7小时。冷却至室温后，将反应液倾入碎冰中，并用浓氨水调节pH值到9，过滤。通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)对残余物分离得到所需产物(1.5g，18％)。¹HNMR(DMSO‑d6)：δ8.75(1H，s)，7.27(2H，s)，6.31(1H，s)，2.49(3H，s)。

步骤2：2‑溴‑4‑甲基‑5‑硝基吡啶

在60‑65℃下，向亚硝酸叔丁酯(202mg，1.96mmol)，溴化亚铜(225mg，1.57mmol)和乙腈的混合物中分批加入4‑甲基‑5‑硝基‑2‑氨基吡啶(202mg，1.96mmol)。混合物加热到70℃继续搅拌2小时，冷却至室温并真空浓缩。加入乙酸乙酯和水，收集有机相，依次用水和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩去除溶剂。通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)对残余物分离得到所需产物(50mg，17％)。¹HNMR(CDCl₃)：δ8.94(1H，s)，7.53(1H，s)，2.64(3H，s)。

参考文献

[1][中国发明]CN201110034156.8作为GPR受体激动剂的双环杂芳基化合物及其组合物和应用