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2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶是一种医药中间体，可用于制备奈韦拉平。奈韦拉平是德国勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)公司研发，用于阻止HIV的母婴间传播的抗艾滋病药物。奈韦拉平是HIV-1的非核甘类逆转录酶抑制剂(Non-NucleosideReverseTranscriptaseInhibitor，NNRTI)。奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性，从而有效地减少体内的病毒数量，恢复人体免疫功能。奈韦拉平是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一，主要用于防治母婴病毒传染。
步骤1、3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入100克四氢呋喃，13.5克(0.1摩尔)2-硝基乙酸乙酯，15.0克(0.1摩尔)2-溴巴豆醛，0.5克DBU(碱催化剂)，40-45℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，加入30克17％氨水，40-45℃搅拌反应5小时，冷却至20-25℃，二氯甲烷萃取3次，每次50克二氯甲烷，合并二氯甲烷相，10克饱和氯化钠水溶液洗涤一次，蒸馏回收溶剂，得到14.7克3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)，收率95.5％，液相纯度99.3％，直接用于下一步氯代反应。
步骤2、2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(Ⅳ)的制备
向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中，加入100克1,2-二氯乙烷，15.5克(0.1摩尔)3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)，25克三氯氧磷，70-75℃搅拌反应8小时，冷却至20-25℃，将反应液体慢慢倒入300克冰水中，充分搅拌，然后40％氢氧化钠水溶液中和pH值为7-9，用1,2-二氯乙烷萃取三次，每次50克，合并有机相，用30克饱和食盐水洗涤，然后用5克无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到15.9克淡黄色粉末2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(Ⅳ)，收率91.1％，液相纯度99.3％。
步骤1、2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶的制备
于0℃以下，将发烟硝酸(0.11mol)和浓硫酸(10mL)溶液滴入2-氨基-4-甲基吡啶(0.10mol)和浓硫酸(80mL)的混合物中，滴毕后自然升温至室温并继续搅拌反应1-2hr。将反应液倒入冰水中，用氨水调节溶液PH值至中性，过滤，水洗，干燥，得2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶11.2g。
步骤2、2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶的制备
于0℃以下，滴加25％亚硝酸钠(0.15mol)的水溶液入2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶(0.07mol)、水(150mL)和浓硫酸(50mL)的混合物中，滴毕后自然升温至室温并继续搅拌反应1.5-2.5hr，再加热至回流并于回流条件下反应3-5hr。冷却后将反应液倒入冰水中，用饱和碳酸钠水溶液调节其PH至弱酸性，过滤，水洗，干燥，得2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶5.7g。
步骤3、2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的制备
2-羟基-3-硝基-4甲基吡啶(0.04mol)和三氯氧磷(40mL)，于回流条件下搅拌反应5-8hr后，减压除去三氯氧磷，并将反应物缓慢倒入冰水中，饱和碳酸钠水溶液调节溶液pH至弱碱性，乙酸乙酯萃取，水洗，无水硫酸钠干燥，脱除溶剂，得2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶5.4g。
(1)2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶合成
在一个反应瓶中，加入200ml甲苯和1000g95％浓硫酸，启动搅拌，并在25℃下分批缓慢加入108g2-氨基-4-甲基吡啶和10g氢氧化钡，搅拌至全部溶解。然后缓慢滴加20％稀硝酸330g，滴加完毕，在25℃下保温5小时。即得反应液。
在另一个反应瓶中，加入1000ml水，启动搅拌，冷却至10℃，将上述反应液缓慢加入到水中，控制温度在10℃，滴加完毕，用氨水调PH＝8～8.5，收集固体，得2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶和2-氨基-4-甲基-5-硝基吡啶的混合物。其摩尔比为：2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶∶2-氨基-4-甲基-5-硝基吡啶＝100∶5。
用无水乙醇重结晶上述混合物，得2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶纯品145.0g收率：95％，含量：99.5％。
(2)2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶合成
在一个反应瓶中，加入2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶145g、浓硫酸260g及水2000ml，在10℃以下滴加亚硝酸钠(83g)的水(240ml)溶液，滴毕，保温1h，收集固体，干燥得2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶138g，收率：95％，含量(HPLC)：99.5％
(3)2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶合成
在一反应瓶中，加入2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶138g及三氯氧磷450g，加热至回流，回流反应4小时。常压回收三氯氧磷后将反应混合物缓慢倒入冰水中，收集固体。干燥即得2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶147g，收率：95％，含量：99.6％
[1][中国发明,中国发明授权]CN201810171372.9一种奈韦拉平的简便制备方法
[2][中国发明,中国发明授权]CN201410796643.12-吡啶胺类化合物及其制备方法与应用
[3][中国发明]CN201110249349.5奈韦拉平的中间体的合成方法