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23056-39-5 / 2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的几种制备方法

背景及概述[1]

2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶是一种医药中间体,可用于制备奈韦拉平。奈韦拉平是德国勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)公司研发,用于阻止HIV的母婴间传播的抗艾滋病药物。奈韦拉平是HIV-1的非核甘类逆转录酶抑制剂(Non-NucleosideReverseTranscriptaseInhibitor,NNRTI)。奈韦拉平与HIV-1的逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性,从而有效地减少体内的病毒数量,恢复人体免疫功能。奈韦拉平是目前使用最广泛的抗艾滋病药物之一,主要用于防治母婴病毒传染。

2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的几种制备方法

制备[1-3]

报道一、

步骤1、3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ)的制备

向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中,加入100克四氢呋喃,13.5克(0.1摩尔)2-硝基乙酸乙酯,15.0克(0.1摩尔)2-溴巴豆醛,0.5克DBU(碱催化剂),40-45℃搅拌反应5小时,冷却至20-25℃,加入30克17%氨水,40-45℃搅拌反应5小时,冷却至20-25℃,二氯甲烷萃取3次,每次50克二氯甲烷,合并二氯甲烷相,10克饱和氯化钠水溶液洗涤一次,蒸馏回收溶剂,得到14.7克3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ),收率95.5%,液相纯度99.3%,直接用于下一步氯代反应。

步骤2、2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(Ⅳ)的制备

向接有搅拌、温度计、回流冷凝管的500毫升四口烧瓶中,加入100克1,2-二氯乙烷,15.5克(0.1摩尔)3-硝基-4-甲基吡啶-2-酮(Ⅲ),25克三氯氧磷,70-75℃搅拌反应8小时,冷却至20-25℃,将反应液体慢慢倒入300克冰水中,充分搅拌,然后40%氢氧化钠水溶液中和pH值为7-9,用1,2-二氯乙烷萃取三次,每次50克,合并有机相,用30克饱和食盐水洗涤,然后用5克无水硫酸钠干燥,旋蒸除去溶剂,得到15.9克淡黄色粉末2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(Ⅳ),收率91.1%,液相纯度99.3%。

报道二、

步骤1、2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶的制备

于0℃以下,将发烟硝酸(0.11mol)和浓硫酸(10mL)溶液滴入2-氨基-4-甲基吡啶(0.10mol)和浓硫酸(80mL)的混合物中,滴毕后自然升温至室温并继续搅拌反应1-2hr。将反应液倒入冰水中,用氨水调节溶液PH值至中性,过滤,水洗,干燥,得2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶11.2g。

步骤2、2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶的制备

于0℃以下,滴加25%亚硝酸钠(0.15mol)的水溶液入2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶(0.07mol)、水(150mL)和浓硫酸(50mL)的混合物中,滴毕后自然升温至室温并继续搅拌反应1.5-2.5hr,再加热至回流并于回流条件下反应3-5hr。冷却后将反应液倒入冰水中,用饱和碳酸钠水溶液调节其PH至弱酸性,过滤,水洗,干燥,得2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶5.7g。

步骤3、2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶的制备

2-羟基-3-硝基-4甲基吡啶(0.04mol)和三氯氧磷(40mL),于回流条件下搅拌反应5-8hr后,减压除去三氯氧磷,并将反应物缓慢倒入冰水中,饱和碳酸钠水溶液调节溶液pH至弱碱性,乙酸乙酯萃取,水洗,无水硫酸钠干燥,脱除溶剂,得2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶5.4g。

报道三、

(1)2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶合成

在一个反应瓶中,加入200ml甲苯和1000g95%浓硫酸,启动搅拌,并在25℃下分批缓慢加入108g2-氨基-4-甲基吡啶和10g氢氧化钡,搅拌至全部溶解。然后缓慢滴加20%稀硝酸330g,滴加完毕,在25℃下保温5小时。即得反应液。

在另一个反应瓶中,加入1000ml水,启动搅拌,冷却至10℃,将上述反应液缓慢加入到水中,控制温度在10℃,滴加完毕,用氨水调PH=8~8.5,收集固体,得2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶和2-氨基-4-甲基-5-硝基吡啶的混合物。其摩尔比为:2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶∶2-氨基-4-甲基-5-硝基吡啶=100∶5。

用无水乙醇重结晶上述混合物,得2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶纯品145.0g收率:95%,含量:99.5%。

(2)2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶合成

在一个反应瓶中,加入2-氨基-3-硝基-4-甲基吡啶145g、浓硫酸260g及水2000ml,在10℃以下滴加亚硝酸钠(83g)的水(240ml)溶液,滴毕,保温1h,收集固体,干燥得2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶138g,收率:95%,含量(HPLC):99.5%

(3)2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶合成

在一反应瓶中,加入2-羟基-3-硝基-4-甲基吡啶138g及三氯氧磷450g,加热至回流,回流反应4小时。常压回收三氯氧磷后将反应混合物缓慢倒入冰水中,收集固体。干燥即得2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶147g,收率:95%,含量:99.6%

参考文献

[1][中国发明,中国发明授权]CN201810171372.9一种奈韦拉平的简便制备方法

[2][中国发明,中国发明授权]CN201410796643.12-吡啶胺类化合物及其制备方法与应用

[3][中国发明]CN201110249349.5奈韦拉平的中间体的合成方法