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(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇又叫反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇,可用于合成大麻二酚(简称CBD)。大麻二酚是药用植物大麻中的主要化学成分,提取自雌性大麻植株,是大麻中的非成瘾性成分,具有抗痉挛、抗焦虑、抗炎、止痛等药理作用。
步骤1:在反应瓶中依次加入136.23g柠檬烯,9.4g催化剂(Himi)4[(Mo8O26)],和1.5L氯仿,最后加入90g叔丁基过氧化氢作为氧化剂,45℃反应,中控反应,反应结束后,过滤,亚硫酸钠淬灭反应的滤液,氯仿萃取,干燥,减压蒸出溶剂,得144g中间体1,收率94%。
步骤2:在反应瓶中加入140g中间体1,再加入517g二甲胺水溶液(40%),回流18个小时,甲基叔丁基醚萃取,干燥,浓缩,得80g中间体2,收率88%。
步骤3:在反应瓶中依次加入80g中间体2,1.6L水,冰浴下滴加406ml双氧水,滴毕,移除冰浴,中控反应,反应结束后,用亚硫酸氢钠淬灭反应。过滤,氯仿萃取,干燥,浓缩,得85.6g中间体3,收率:99%。
步骤4:在反应瓶中加入85.6g中间体3,减压精馏得无色油状物即45g产品(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇,收率:74%。
一种(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的合成工艺,其包括如下步骤:
(1)将1.2Kg(+)-柠檬烯,12L二氯甲烷和185g碳酸氢钠加入到20L三口烧瓶中,降温至0℃后分三批加入1.78Kg间氯过氧苯甲酸,控制内温5℃以内,加完搅拌反应2小时,后加入23%的亚硫酸钠水溶液淬灭,搅拌分液,有机相再用13%的亚硫酸钠水溶液洗一次后浓缩,得1.38Kg粗产物(反式1,2-环氧柠檬烯纯度46%,收率超100%;顺式1,2-环氧柠檬烯:反式1,2-环氧柠檬烯=1:1)。
(2)在氮气保护下,将1.4Kg二苯基二硒化物和13L无水乙醇混合,降温至8℃,控温10℃以内分批加入400g硼氢化钠,搅拌1小时后将上述1,2-环氧柠檬烯滴入,滴完后升温至80℃回流反应4小时;停止反应,降温至6℃;
(3)向步骤(2)的反应体系中滴加无水四氢呋喃3.2L,并继续在上述温度下滴加30%双氧水1.17Kg,滴加完毕后升温至20℃,搅拌6小时;加水静置分液,水相用正己烷萃取,合并有机相并用10%碳酸钠水溶液、饱和食盐水洗后浓缩除去有机溶剂,向浓缩液中加入乙醇,再次浓缩,重复操作两次后降温至0-5℃,搅拌3小时,过滤得滤饼,将滤饼加入到10L氯仿中,加热至62℃回流反应过夜后减压蒸馏,得(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇582g(纯度80.8%,ee%99.2%,de%84.3%)。
[1] [中国发明] CN201910491289.4 一种1S,4R-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇的制备方法
[2] [中国发明] CN201910139127.4 一种反式-薄荷基-2,8-二烯-1-醇的合成工艺