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2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯是重要的医药和农药中间体，如尼替西农、异噁唑草酮、TRPV1受体拮抗剂等等。
目前公开的文献中，制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯主要有以下几条路线：1、2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸路线：该路线通过制备中间体2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸，将其直接酯化或者先酰氯化 后再酯化得到2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯。该路线有以下缺陷：(1)当以4-三氟甲基苯 甲酸为原料制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸时，反应收率仅为48％(CN1886374A)；(2)当以 4-三氟甲基苯甲腈为原料制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸时，可以采用酸催化或碱催化。然 而，腈类化合物在酸性或碱性条件下水解时，存在反应选择性问题，即在一般情况下得到酰 胺和羧酸的混合物，而想要提高生成羧酸的选择性，则需较高的水解条件，如高浓度强碱、 强酸或高温，提高了生产成本；并且，采用碱催化(如NaOH)，通常反应在水溶液中进行，得到 的产物为2-硝基-4-三氟甲基苯甲金属盐，金属盐溶于水中，需要酸化后才能生成2-硝基- 4-三氟甲基苯甲酸，从而从水中析出。碱不能循环使用，并且需要额外的酸，提高了环保压 力，增加了生产成本。2、4-三氟甲基苯甲酸甲酯路线：该路线通过先制备中间体4-三氟甲基苯甲酸甲酯，再将其硝化得到2-硝基-4-三 氟甲基苯甲酸甲酯。然而，由于硝化位点存在较强的竞争，即便经过多个参数的优化，其收 率最高仅有69％(2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的合成研究，山东化工，2015，44(19)：18- 19)。3、羰基化路线：该路线以2-硝基-4三氟甲基卤代苯为原料，在钯催化剂的作用下，与甲醇和一氧 化碳反应制备得到2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯(US6337418)。然而，钯催化剂价格昂贵， 且需要高压才能取得高收率，工艺门槛较高。
CN201810007603.2提供一种制备2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的新 方法，该方法成本低廉、条件温和、操作简单，收率高。
1）向反应瓶中加入1g 2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈(0.023mol，1eq)、0.09g NaOH(0.0023mol，0.1eq)和30mL水，升温至50℃，反应至HPLC检测反应液中原料2-硝基-4-三氟甲基苯甲腈反应完全，结束反应，过滤，得目标产物2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺4.9g，HPLC纯度99％，产率90％；
2）配制质量分数40％硫酸的甲醇溶液：向500mL单口瓶中加入60g甲醇溶液，冰浴下冷却，搅拌，再慢慢滴加40g浓硫酸(98％)；向反应瓶中加入含40％硫酸甲醇溶液12.4g(5.8eq)、2g2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰胺，回流24h，HPLC检测产物含量大于99％，停止反应，加入3×5mL二氯甲烷洗涤3次，合并有机相，有机相再用饱和碳酸氢钠洗涤3次，取有机相旋蒸，得1.9g2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯，HPLC纯度＞99％，产率90％。
[1]CN201810007603.2 2-硝基-4-三氟甲基苯甲酸甲酯的制备方法