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硝酸咪康唑，英文名为 Miconazole Nitrate，化学名为 1-[2-(2,4-二氯苯基)-2-[(2,4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐。分子式为C18H14Cl4N2OHNO3，CAS登录号为22832-87-7。硝酸咪康唑是一种使用较为普遍的氮唑类抗真菌药物，主要用于治疗由真菌引起的各类癣病如足癣、体股癣等。硝酸咪康唑是广谱抗真菌药, 对多种真菌，尤其是念珠菌有抗菌作用，对某些革兰阳性细菌也有抗菌力。其作用机制是抑制真菌细胞膜的合成，以及影响其代谢过程。常用的外用制剂有硝酸咪康唑乳膏、硝酸咪康唑栓。目前在我国，由于环境污染日趋严重，真菌感染的发病率亦逐年上升。因此，开发本品即可为广大真菌感染患者提供一个安全有效的药物，形成良好的社会效益，同时其广阔的市场前景也将为生产者带来良好的经济效益。
硝酸咪康唑合成路线均是先将2, 4-二氯-α-氯代苯乙酮还原成醇，醇再进行N-烷基化和O-烷基化反应最终合成硝酸咪康唑。还原反应副反应较多是其工艺的重要缺点。赵冬梅等[1.2]以95%乙醇为溶剂,于25 ℃～30 ℃用硼氢化钾还原4-苄氧基硝基-α-溴代苯乙酮，主要得到4-苄氧基硝基环氧乙烷，很难将羰基一步还原成羟基。王明慧等[3]对1还原成醇的副反应做过相应的研究, 所得副产物占60%，并且提出了可能的机理。国外Erick[4]等曾报道过合成 2的方法，虽然收率较高 (89%)，但所用试剂价格昂贵，制约了该路线的工业化生产 。
图1硝酸咪康唑的合成路线图
在三口烧瓶中加入计量的咪唑，三乙胺和苯，搅拌下于设定的温度下反应，待其完全溶解后慢慢滴加 1的苯溶液，于设定温度反应。过滤，滤饼(三乙胺 )回收，滤液倒入三倍于其体积的1%盐酸中充分洗涤。后处理一：分液，有机层用无水氯化钙干燥得溶液A；后处理二：过滤，滤饼干燥得淡黄色固体2，含量 99%。
在反应瓶中加入溶液 A，w( PEG-600) [ m( PEG-600) /m( A) ] =2%，硼氢化钾 2 g和催化量锂盐，搅拌下于 70 ℃反应 5 h( HPLC跟踪 )。冷却至 28 ℃，滴加 2, 4-二氯氯苄 12 g( 60 mmol)，滴毕，于 60 ℃反应 6 h( HPLC跟踪 )。用水充分洗涤，分液，苯层用硝酸调至 pH为1，有大量白固体析出。抽滤，滤饼依次用苯，水和无水乙醇淋洗，干燥后用 95%乙醇重结晶 (活性炭脱色 )，于 60℃减压干燥得白色固体 4，总收率 68.2%(以 1计算 )，按文献[ 11]方法测其含量为 99.8%。
中国药典 2010 年版二部采用高效液相色谱自身对照法仅控制硝酸咪康唑原料的有关物质 ，对其制剂有关物质的检查方法很少见报道。本文收集到硝酸咪康唑4个已知杂质[5]，建立了梯度洗脱系统分离4个杂质，采用外标法定量，同时也可检测出其它未知杂质，采用自身对照法定量。实验所建立的方法可使硝酸咪康唑、4个已知杂质及其他未知杂质得到很好分离，定量准确无干扰，为更好的控制产品质量提供了更有效的检测方法。
曾考虑采用等度洗脱方式同时测定样品中的所有杂质，一针样品至少需要运行 70min，随之，试验了不同流动相比例的梯度洗脱程序，均未得到很好改善。最后尝试将流动相的水相(0. 5%醋酸盐缓冲液)pH调为4.4，并提高流速至2. 0 mL·min－1，大大缩短了分析时间，杂质和样品的分离度良好，空白样品未知峰大大减少。
采用紫外检测器检测样品，发现4个杂质及硝酸咪康唑对照品在 235 nm 处响应值基本一致，故选择 235 nm 而非硝酸咪康唑最大吸收波长为检测波长。
为了缩短分析时间，采用梯度洗脱的同时，将流速升至2. 0 mL·min－1 。考虑到样品稳定性良好，为降低柱压将柱温升至 45 ℃，检测样品时柱压稳定且分离效果良好。
采用上述 HPLC 方法所建立的色谱条件不仅可以测定硝酸咪康唑原料及其制剂有关物质，同时还可测定含量。该方法分析时间短，分离效果及效能好、简便，结果准确可靠，可有效控制硝酸咪康唑产品质量。
[1]赵冬梅, 郭秋明, 程卯生.苯乙醇胺类化合物的合成及其支气管扩张活性[J] .中国药物化学杂志, 2000,10( 4):262-265.
[2]H S Bevinakatti ,A A Banerji. Practical chemoenzymic synthesis of both enantiomers of propranolol [J] .J Org Chem, 1991, 56( 18):5372-5375.
[3]王明慧.α-苯乙醇唑类抗真菌药物的合成 [ D] .浙江:浙江大学, 2005.
[4]Erick Cuevas Yañez Adriana Canul Sánchez, Juan Manuel Serrano Becerra, Joseph M. Muchowski and Raymundo cruz Almanza synthesis of miconazole and analogs through a carbenoid intermediate[J] . Rev Soc Quím Méx, 2004, 48:49-52.
[5]LIU Jian－hua(刘建华),YIN Ji－ye(尹继业),YANG De－zhu(杨得柱).Establishment of related substance examination in micon-azole nitrate ointment(硝酸咪康唑软膏有关物质检查方法的建立).Her Med(医药导报),2007,26(9):1081