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近年来，化学家和药理学家对含有γ-丁内酰胺骨架的化合物有着越来越浓厚的兴趣。这主要是由于γ-丁内酰胺具有细胞毒性、抗肿瘤及抗炎症等生理活性。研究发现，γ-丁内酰胺的毒性毒性要小得多，因此，有可能在癌症治疗上得到临床应用。(R)-(+)-4-羟基-2-吡咯烷酮中文别名：(R)-β-羟基-γ-丁内酰胺，英文名称：(4R)-4-hydroxypyrrolidin-2-one，CAS号：22677-21-0，分子式：C4H7NO2，分子量：101.104，本品为白色至淡黄色晶体粉末，密度：1.292g/cm3，沸点：363.6ºCat760mmHg，熔点：156-160ºC。是制备奥拉西坦的关键中间体。奥拉西坦属于治疗脑血管疾病的药物，是第4代益智类药物、吡咯烷酮类的衍生物。
国内外文献报道有关(R)-4-羟基-2-吡咯酮的合成路线主要有以下4条：以4-卤代乙酰乙酸衍生物为起始原料，经叠氮化、氢化、环化、氨化等步骤得到目标产物；3-羟基丁酸内酯经环氧化作用，得到3，4-环氧丁酸盐，再和甘氨酸或其衍生物环合得到；以3-羟基-4-卤代羟基丁酸衍生物为起始物，经羟基保护、环合、脱保护基、氨化等反应过程得到产物；以3-羟基-4-卤代丁酸衍生物与甘氨酰胺直接环合得到产物。本文直接选用固体的甘氨酰胺盐酸盐与丁烯酸酯反应，其在有机溶剂中的溶解度较差[1]。主要的研究工作包括以下几部分：
1）优化甲氧基化工艺，将收率由80％提高到96．89％；2）筛选了醇类溶剂、酮类、卤代烃类溶剂，优选醇类溶剂甲醇；3）甘氨酰胺盐酸盐与有机酸酯反应活性较差，需要加入碱性催化剂为缚酸剂，主要筛选了氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾等，用于将甘氨酰胺游离出来，并使氨基显出碱性，利于反应进行，优选碳酸钠作为缚酸剂；4）改进还原工艺，因此通过筛选溶剂，以及对铂炭加氢还原工艺的研究，确定了还原时采用水作溶剂，三乙胺为催化剂。(R)-4-羟基-2-吡咯酮合成反应路线图如下图：
图1(R)-4-羟基-2-吡咯酮合成反应路线图
于反应烧瓶中加入甲醇100mL，4-氯乙酰乙酸甲酯60g，降温到-10℃，缓慢滴加氯化亚砜50mL，控制温度为-10～0℃。滴加完毕，于此温度下保温2h。加入0．5mL甲磺酸，减压蒸馏除去甲醇直至不出。控制水浴温度为80℃，真空度为0．09MPa。将残留物降到室温后，于100℃时开始收集馏份，得到4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯63．76g，收率为96．89％。
于500mL四口烧瓶中加入甲醇200mL、甘氨酰胺盐酸盐16．12g、无水碳酸钠15．46g，搅拌下滴加20g的4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯，控制时间为2～3h，升温回流24h。停止加热，过滤。用50mL甲醇泡洗，水浴将滤液减压浓缩至干，加入15mL甲醇融合析晶，于20～25℃缓慢搅拌过夜14h。过滤，用25mL甲醇洗涤，抽干，于50℃真空干燥1h，得到4-甲氧基-吡咯啉-2-酮17．6g，收率为85．2％。将母液继续减压浓缩至不出时，加入5mL甲醇融合析晶过夜，过滤、干燥，得到回收品1．0g，收率为5．3％，总收率为90．5％。
于250mL四口烧瓶中加入乙酸60mL，搅拌下加入4-甲氧基-吡咯啉-2-酮5g，通入盐酸，于25～30℃连续通酸气5h。过滤，用30mL二氯甲烷洗涤2次，于80℃真空干燥2h，得到2，4-二氧吡咯啉盐酸盐4．82g，收率为85．0％。
于250mL四口烧瓶中加入水70mL、三乙胺2．5mL，搅拌均匀，降温到5～10℃。搅拌下分次加入5g的2，4-二氧吡咯啉盐酸盐，分次加入硼氢化钾2．77g。于5℃保温0．5h，升温到25℃保温1h，减压浓缩，水浴温度为80℃，浓缩至干。加入5mL甲醇融合结晶于20～25℃静置过夜，过滤，用10mL甲醇洗涤，抽干，于50℃真空干燥0．5h，得粗品3．42g，含量为83．91％（质量分数），折纯收率为69．23％。
手性拆分制备(R)-4-羟基-2-吡咯酮。
1）4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯的合成过程中，在甲醇溶剂中曾使用4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，但在酸性条件下存在酯交换副反应，因此只能制备出混合丁烯酸酯。通过定性实验和标准对比，确定3种丁烯酸酯分别为4-氯-3-甲氧基丁烯酸甲酯、4-氯-3-甲氧基丁烯酸乙酯、4-氯-3-乙氧基丁烯酸乙酯，因此优选使用4-氯乙酰乙酸甲酯为起始原料。此外，精馏温度和氯化亚砜的质量对4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯质量以及环合收率都有很大的影响。
2）通过工艺改进，实现了4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯与甘氨酰胺盐酸盐直接环合反应，去掉了酯化和氨化2步反应，并且环合收率也比专利文献中的有所提高。
3）通过筛选溶剂以及对铂炭加氢还原工艺的研究，改进了还原工艺，实现了还原采用水作溶剂，三乙胺为催化剂，还原收率达到69．23％，解决了专利中使用高沸点DMF为溶剂、溶剂回收比较困难的问题，并且降低了成本，通过在专利基础上对(R)-4-羟基-2-吡咯酮的合成工艺进行优化，实现了4-氯-3-甲氧基-2-丁烯酸甲酯与甘氨酰胺盐酸盐直接环合反应，去掉了酯化和氨化2步反应，简化了工艺，降低了成本。
[1]Pellegata,R.;Dosi,I.;Villa,M.;Lesma,G.;Palmisano,G.Tetrahedron,1985,vol.41,#23p.5607-5614