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22190-33-6 / 5-溴二氢吲哚的制备和应用

背景及概述[1]

5-溴二氢吲哚是一种有机中间体,可由5-溴吲哚还原得到。同时也可以氧化得到5-溴吲哚。吲哚类化合物在自然界中广泛存在,许多苯环上含有取代基的吲哚都具有生理活性。5-取代吲哚类化合物是一种重要的中间体,在合成医药、染料等方面有重要的应用。

5-溴二氢吲哚的制备和应用

制备[1-5]

报道一、

将原料5-溴吲哚(50.00g,0.26mol,1.0eq)溶于AcOH(500mL)中,冷却至0℃,搅拌下缓慢加入NaBH3CN(40.00g,0.64mol,2.5eq),室温反应1小时,TLC监测反应完全。向反应液中加水稀释,0℃下加入NaOH水溶液,调节pH值至8,用EA萃取,有机相无水硫酸钠干燥,浓缩得到粗品5-溴二氢吲哚(理论产量50.50g),直接投下步反应。

报道二、

在100mL单口瓶中加入8g(40.8mmol)化合物5-溴吲哚和50mL冰醋酸,搅拌下加入5.3g(81.6mmol)氰基硼氢化钠,室温搅拌2h。反应完毕,用1mol/L氢氧化钠溶液调至pH≈8,析出固体,抽滤,滤饼干燥得7.5g化合物5-溴二氢吲哚,收率为94.8%,m.p.113.9~115.1℃。1HNMR(CDCl3,400MHz),δ:7.41(dd,1H,J=8.4,2.4Hz);7.29(dt,1H,J=2.2,1.1Hz);6.64(d,1H,J=8.4Hz);4.56(t,1H,J=3.8Hz);3.75(q,2H,J=4.0Hz);3.07(td,2H,J=4.0,1.1Hz)。13CNMR(CDCl3,100MHz),δ:151.46,133.72,131.67,130.28,115.07,108.79,47.37,28.07。MS,m/z(%):199.1[M+H]+。

报道三、

S1:将吲哚、金属催化剂铂炭和有机溶剂甲苯加入到高压反应釜中,通入氮气对高压反应釜内空气进行充分置换后,再通入氢气,控制反应釜内氢气压力为1.5-2Mpa,温度为90-130℃,反应一段时间后得到加氢混合物,经过过滤、减压蒸馏得到破坏吲哚五元环共轭的吲哚啉化合物;其中,吲哚、铂炭和甲苯的摩尔比为1:(0.1-0.6):(2-10)。

S2:将步骤S1中制备得到的吲哚啉化合物溶解于二氯甲烷中,随后向其中滴加酰基化试剂,在0-20℃条件下反应至原料消失,然后经过浓缩、萃取、浓缩结晶、烘干得到N-酰基吲哚啉化合物;其中,吲哚啉化合物、二氯甲烷和酰基化试剂的摩尔比为1:(10-20):(1-1.5)。

S3:将步骤S2中制备得到的N-酰基吲哚啉化合物溶解于二氯甲烷中,然后向其中加入溴代试剂,在0-10℃下反应至原料消失,随后经过亚硫酸氢钠饱和溶液洗涤、水洗、浓缩结晶、烘干得到5-溴-N-酰基吲哚啉化合物;其中,N-酰基吲哚啉化合物、二氯甲烷和溴代试剂的摩尔比为1:(10-30):(0.5-1)。

S4:将步骤S3中制备得到的5-溴-N-酰基吲哚啉化合物溶解于甲醇中,再向其中加入氢氧化钠溶液,加热至40-60℃反应至原料消失,然后加入酸溶液中和,经过静置分层,回收上层有机溶液经过浓缩、二氯甲烷萃取、浓缩结晶、烘干得到产物5-溴二氢吲哚化合物;其中,5-溴-N-酰基吲哚啉化合物、甲醇和氢氧化钠溶液的摩尔比为1:(15-30):(0.8-1.2)。

报道四、

5-溴二氢吲哚的制备和应用

将30摩尔N-甲酰吲哚啉化合物3溶解于50ml二氯甲烷中,然后向其中加入15摩尔的二 溴海因,在-10~0度反应至原料消失,经过亚硫酸氢钠水溶液洗涤、水洗、浓缩结晶、烘干得 到化合物4,收率85%,产品纯度95%。

然后将20摩尔5-溴-N-甲酰基吲哚啉溶解于40ml甲醇中,向其中加入25摩尔氢氧 化钾水溶液,加热至60-65度反应至原料消失,然后加水淬灭、浓缩、二氯甲烷萃取、浓缩结 晶、烘干得到化合物5即5-溴二氢吲哚;收率80%,产品纯度93%。

报道五、

(1)吲哚啉的合成

a)将吲哚100g(0.85mol)、钯炭催化剂5g(10%w.t)二甲苯200g加入到高压釜中搅拌均匀,得到反应液A;

b)高压釜经过氮气置换8次,氢气置换4次后,反应液A在氢气2Mpa,温度130℃反应;

c)将步骤b)得到的加氢混合物过滤,滤出催化剂,得到滤液B;

d)滤液B回收有机溶剂后,投入到减压蒸馏釜内,收集65℃/1.33×10-3Mpa的馏分,得到吲哚啉产品91.56g,收率90.02%,产品气相色谱纯度≥96%。

(2)N-乙酰基吲哚啉的合成

a)将吲哚啉16g(0.13mol)、二氯甲烷130g投入到反应瓶内,得到反应混合物C;

b)向混合物C中滴加醋酸酐43g(0.13mol),滴加完毕后,35℃反应,得到混合物D;

c)将混合物D回收二氯甲烷溶剂后,得到N-乙酰基吲哚啉产品20.41g,收率94.15%,产品液相色谱纯度≥99%;

(3)N-乙酰基-5-溴吲哚啉的合成

a)将N-乙酰基吲哚啉20.30g(0.13mol)、二溴海因18g(0.06mol)、二氯甲烷260g投入到反应瓶内,搅拌均匀,得到反应混合物E;

b)反应混合物在35℃下反应,得到混合物F;

c)混合物F用65g亚硫酸氢钠的饱和水溶液中和,直至反应液中红色完全消失,分液,得到有机相G和水相H;

d)有机相G进行水洗,水量为300g;

e)步骤(d)得到的有机相G回收溶剂后,得到N-乙酰基-5-溴吲哚啉产品27.57g,收率91.22%,产品液相色谱纯度≥98%;

(4)5-溴吲哚啉的合成

a)将N-乙酰基-5-溴吲哚啉38g(0.16mol)、浓盐酸31g、乙醇41g投入到反应瓶内,搅拌均匀,得到反应混合物I;

b)反应混合物I在78℃,反应4h,色谱监控原料消失;

c)用55g的氢氧化钠溶液中和;

d)分层,得到有机相J和水相K;

e)有机相J用445g氯仿萃取3次,合并有机层,回收溶剂,得到5-溴二氢吲哚产品30.74g,收率98.04%,含量≥99%。

应用[2]

5-溴二氢吲哚氧化得到5-溴吲哚的方法如下:5-溴二氢吲哚化合物溶解于甲苯中,随后向其中加入亚铜催化剂和氮氧化物,然后通入空气,在60-100℃下进行氧化脱氢反应至原料消失,经过过滤去除固体,得到有机层经过水洗、饱和盐水洗、浓缩结晶、过滤烘干得到5-溴吲哚;其中,5-溴吲哚啉化合物、甲苯、亚铜催化剂和氮氧化物的摩尔比为1:(5-10):(0.01-0.05):(0.01-0.05)。

参考文献

[1][中国发明]CN202010043158.2烯丙基胺类化合物及其应用

[2]赵庆平,邹国军,周志旭,黄筑艳.5-氰基-6-硝基吲哚的合成[J].化学试剂,2018,40(06):601-604.

[3] [中国发明] CN201910057181.4 一种医药中间体5-溴吲哚的高效合成工艺

[4] CN201710247699.5药物中间体5-溴吲哚的一种制备方法

[5] CN201610647909.5 医药中间体5-溴吲哚的一种绿色合成方法