221675-35-0 / 1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2-羧酸乙酯的制备

背景及概述

吡咯并吡啶骨架按照吡咯和吡啶组合形式的不同，可分为吡咯并［3，2－b］吡啶、吡咯并［3，4－b］吡啶、吡咯并［2，3－b］吡啶等 6 种不同的结构。该类衍生物可用作 LRRK2 抑制剂、MPS1 抑制剂、JAK1 抑制剂、Met 激酶抑制剂等。该骨架的构建得到了化学工作者的持续研究。1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-羧酸乙酯英文名称：ethyl 1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-carboxylate，中文别名：1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；7-氮杂吲哚-2-甲酸乙酯，CAS号：221675-35-0，分子式：C10H10N2O2，分子量：190.199，密度：1.272g/cm3，沸点：355.936ºC at 760 mmHg，闪点：169.064ºC。1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2-羧酸乙酯是有机合成中的重要原料，其衍生物吡咯并吡啶-2-甲酸酰胺，为糖原磷酸化酶抑制剂，用于预防或治疗糖尿病、高血压、高胆固醇血症、高胰岛素血症、高血脂、动脉粥样硬化或组织缺血，并可用作心脏保护剂。

制备

以3-甲基-2-硝基吡啶为原料，经Reissert合成法，反应制得1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2-羧酸乙酯。或以2-溴-3-吡啶甲醛及氰乙酸乙酯为起始物料，经环合反应制备目标化合物1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2-羧酸乙酯[1]。其合成反应式如下图：

图1 1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2-羧酸乙酯合成反应式

在装有干燥管的三颈瓶中，加入含乙醇钾的乙醇溶液、无水叔丁基甲醚，于机械搅拌下，加入草酸二乙酯，然后加入3-甲基-2-硝基吡啶的无水叔丁基甲醚溶液。室温反应过夜，抽滤，滤饼用叔丁基甲醚洗 3次。将滤饼倾入水中搅拌，用冰醋酸调pH值至4。抽滤，滤饼用水洗3次。烘干，产品不经纯化，直接用于下步反应。在三颈瓶中加入无水乙醇、质量分数为10％钯炭，及上步产品，体系用氢气置换 3次后加氢气室温搅拌反应过夜。反应液抽滤，滤饼用乙醇洗3次，浓缩乙醇溶液，残余物用体积分数为 95％的乙醇重结晶，烘干，得1H-吡咯并[2,3-B]吡啶-2-羧酸乙酯。

参考文献

[1] ZENOBIA THERAPEUTICS, INC.; BOUNAUD, Pierre-Yves; NIENABER, Vicki; STEENSMA, Ruo, W.; LOWE, John, A., III Patent: WO2012/178015 A2, 2012 ;