220141-72-0/3,4,5-三氟溴苄的制备和应用

背景及概述^[1]

3,4,5-三氟溴苄是一种有机中间体，可由3，4，5-三氟苯甲醛为原料先制备(3，4，5-三氟苯基)甲醇，然后溴代得到3,4,5-三氟溴苄。

制备^[1]

步骤A：(3，4，5-三氟苯基)甲醇：

向冷却的(-5℃)3，4，5-三氟苯甲醛(7.0g，43.75mmol)在THF和水的混合物(50ml，9∶1)中的溶液中，在30min内分批地缓慢加入NaBH4(1.662g，43.75mmol)。在2h的时间内使此反应混合物达到室温，并小心地将其倒入冰冷的稀HCl(200ml，1N)中。将油层萃取入CH2Cl2(250ml)中，有机层经水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发。所得粗产物(7.08g，定量)未经进一步纯化继续使用。

步骤B：3,4,5-三氟溴苄：

向(3，4，5-三氟苯基)甲醇(40mmol)在CH2Cl2(150ml)中的溶液中缓慢地加入亚硫酰溴(6.16ml，80mmol)在CH2Cl2(50ml)中的溶液。在室温下，搅拌此反应混合物16h，并将其倒入冰水(200ml)中。将有机层分离出来，用饱和的NaHCO3(2×200ml)、水(200ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并蒸发以定量的收率得到相应的浅黄色油状溴代化合物。

应用^[2]

3,4,5-三氟溴苄可用于制备具有下述结构的PCSK９抑制剂。

PCSK9，也称为“蛋白原转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin9”，是分泌蛋白原转化酶家族的成员，在胆固醇代谢中起重要作用。PCSK9通过增强LDL受体的降解而不依赖于其催化活性而增加循环LDL胆固醇的水平。分泌的PCSK9与细胞表面的LDL受体(LDLR)的表皮生长因子结构域A(EGFA)结合，并且PCSK9/LDL受体复合物内化成内体/溶酶体隔室。在晚期内体/溶酶体的酸性pH下PCSK9与LDL受体的结合亲和力的增强降低了LDL受体再循环，而针对溶酶体降解靶向LDL受体。遗传联系研究证明，PCSK9中的功能丧失突变与低血浆LDL-C水平和心血管不良事件发生率的降低相关。对PCSK9抑制剂的兴趣聚焦于各种小分子可如何与PCSK9中的表面或口袋相互作用。

参考文献

[1] [中国发明] CN200980118067.2 组合物及其制备和使用方法

[2] From PCT Int. Appl., 2017167202, 05 Oct 2017