220127-57-1 / 甲磺酸伊马替尼的临床应用

【概述】

甲磺酸伊马替尼(imatinib mesilate.曾名STI571,商品名格列卫,Novartis)),化学名为4-(4-甲基哌嗪基-1-甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)嘧啶-2-氨基]-苯甲酰胺甲磺酸盐。甲磺酸伊马替尼为小分子酪氨酸激酶(TK)抑制剂,其作用机制是针对酪氨酸激酶bcr/abl受体亚型,选择性结合于bcr/abl蛋白酪氨酸激酶催化区的核苷酸结合窝中,竞争性地阻止酪氨酸激酶与ATP结合。能识别酪氨酸激酶的激活环的灭活构象,并与之特异性结合,防止自我磷酸化与酪氨酸激酶底物的磷酸化,降低酪氨酸激酶活性,抑制或控制肿瘤的发生, 用于慢性髓细胞样白血病、费城染色体阳性白血病以及恶性胃肠道间质瘤的慢性期和加速期的治疗。

【药代动力学】

现在临床所用甲磺酸伊马替尼为片剂，口服容易吸收。其与血浆蛋白结合率大约是96%，进入体内后多分布于肾上腺和性腺中，较少分布于中枢神经系统；吸收后代表药物生物利用度的药时曲线下面积(AUC)水平存在个体差异，一般服药后l~2h达最大吸收峰值，平均绝对生物利用度98%，生物半衰期(t1/2)约18~22h，多每日一次给药；在人体循环系统中主要代谢产物是N-去甲基哌嗪衍生物，主要由细胞色素P450代谢，该药物经人体吸收后大约有81%以代谢产物的形式排出到体外，20%以原形经粪便排出，5%以原形经尿液排出，其代谢物清除半衰期为40h，血浆AUC占全部AUC的15%。

【作用机制】

甲磺酸伊马替尼是腺苷三磷酸激酶(ATP)竞争性抑制剂，与ATP或底物进行竞争结合位点(此位点位于激酶催化中心），特异性抑制造成慢粒的Ph+细胞，减少其生成具有强酪氨酸激酶活性的BCR-ABL蛋白，并阻止酪氨酸激酶磷酸化，但却不影响正常细胞的传导途径；同时也能够抑制与胃肠道基质肿瘤(GIST)有关的C-元件受体，所以甲磺酸伊马替尼可以抑制所有类型的ABL致癌基因，这是其临床使用安全、高效的药理学基础。甲磺酸伊马替尼的作用靶位主要有3种：各种ABL受体，C-Kit受体以及血小板衍化生长因子(PDGF)受体。除P210BCL-ABL外，甲磺酸伊马替尼还能够抑制P185BCL-ABL，V-ABL，C-ABL，干细胞因子(C-Kit)等受体的酪氨酸激酶的活性。

【适应症】

甲磺酸伊马替尼临床上多用于?-干扰素给药失败的慢性期患者，CML加速期和急变期患者，以及不能手术切除或转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）的成人患者。多为口服，每日给药一次，因为容易引起胃肠不适感觉，所以宜在用餐时服用，并应大量饮水。孕妇及哺乳期妇女以及肝功能不全者应慎用。

【临床应用】

1.治疗CML（慢性髓性白血病（chronic myeloid leukemia, CML））

2.治疗GIST（成人恶性胃肠道间质肿瘤（gastrointestinal stromal tumors, GIST））

3.治疗Ph染色体阳性的ALL（急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL））

4.治疗黑色素瘤 5.治疗慢性嗜酸性粒细胞白血病和高嗜酸性粒细胞综合征 6.治疗骨髓纤维化、肺纤维化、系统性硬化症、妇科肿瘤和甲状腺癌等。

【不良反应】

甲磺酸伊马替尼的不良反应包括血液学毒性和非血液学毒性，血液学毒性主要表现如下：白细胞、血红蛋白和血小板减少等；非血液学毒性表现如下：肌痛及肌痉挛、水肿和水钠潴留、恶心、呕吐、腹泻等。

1.非血液学毒副作用甲磺酸伊马替尼治疗CML肌痛及肌痉挛的发生率为41%。

2.血液学毒副作用有些患者可能会发生血小板减少症、中性粒细胞减少症以及中性细胞减少性发热等，严重者会有骨髓抑制症状，因此在应用中一定要定期进行血象监测检查。

3.其它不良反应甲磺酸伊马替尼其他不良反应还有疲劳、嗜睡、头痛、皮疹、眩晕、关节痛、肺水肿、抑郁焦虑、肌酐升高、诱发青光眼、快速体重增加、高胆红素血症、女性月经过多等，因此服用时要注意体重和肝功能检查，从事高空及操作性强的工作者一定要慎用。对于这些不良反应多采取对症治疗：如给予非甾体消炎药治疗关节痛，补充钙、镁制剂，或者应用抗组胺药或皮质激素等药物进行相应治疗。

【制备方法】

1.以4-甲基-3-硝基苯胺为起始原料,经过缩合、还原、环合等反应制得抗肿瘤药物甲磺酸伊马替尼。反应式如下：

甲磺酸伊马替尼的临床应用
图1为合成甲磺酸伊马替尼的反应式1