手机扫码访问本站
微信咨询
2020年5月20日，中国药科大学徐晓军和李萍教授团队在《Autophagy》(2019 IF:11.059)发表题为“Discovery of apotent SCAP degrader that ameliorates HFD-induced obesity, hyperlipidemia andinsulin resistance via an autophagy-independent lysosomal pathway”的研究论文。该研究发现了石蒜碱可以作为一种潜在的降脂小分子化合物，它可以激活SMAILD信号通路，促进SCAP蛋白降解并抑制脂质生成从而改善脂质紊乱而引起的一些并发症。
DOI：10.1080/15548627.2020.1757955
图片来源：文章截图
脂质紊乱引起的代谢综合征的治疗可以通过减少脂质合成来辅助，调节脂质生物合成的核心分子是一组被称为SREBF/SREBPs的转录因子，包括三种具有不同但重叠功能的亚型(SREBF1a、SREBF1c和SREBF2)，合成后的SREBFs以前体形式存在于内质网中。在胆固醇存在的情况下，SCAP是一种ER到高尔基体的转运蛋白，它发生构象变化，并通过与INSIG1（胰岛素诱导的基因1）形成复合物而在ER中保留SREBFs。当胆固醇水平下降时，INSIG1从SCAP-SREBFs复合体解离，从而使复合体迁移到高尔基体，在那里SREBF被MBTPS1和MBTPS2切割。
SREBPs以无活的形式存在于内质网（ER）中，当胆固醇含量减少，SREBP裂解激活蛋白（SCAP）会与SREBPs形成复合物，在COPII小泡的作用下，将SREBPs运送至高尔基体。SREBPs在高尔基体上被site-1蛋白酶(S1P)和site-2蛋白酶(S2P)切割出具有活性形式的N端。成熟的SREBPs入核，从而调控下游相关基因的转录。当胆固醇含量增多，ER上的INSIG1会将SCAP-SREBPs复合物固定在ER上，从而阻碍SREBPs的转运，抑制下游基因的表达。
该研究通过高通量筛选以及其他技术手段得到一个靶向作用于SCAP的小分子药物——石蒜碱。在体内外对石蒜碱降脂功效进行了评价，发现其既不会引起内质网应激，也没有激活LXR，同时还可以改善高脂饮食诱导的肥胖，高血脂，脂肪肝炎和胰岛素抵抗。从分子水平对该机制进行探究后，发现SCAP的降解是一种自噬非依赖的溶酶体降解途径。在石蒜碱的作用下，SCAP会与SQSTM1/p62结合进而迁移到溶酶体中降解。该降解途径被命名为SMAILD(SQSTM1/p62 mediated autophagy-independent lysosomaldegradation）。也就是说，通过SMAILD途径抑制SCAP可以用作治疗代谢性疾病的有效治疗策略。
Schematic diagram of lycorine.
图片来源：文章截图
据悉，该文章第一作者为博士后郑祖国和硕士研究生朱思彤，徐晓军及李萍教授为本文的共同通讯作者。