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【概述】
盐酸克林霉化学名称：6-（1-甲基-反-4-丙基-L-2-吡咯烷甲酰氨基）-1-硫代-7-氯-6,7,8-三脱氧-L-苏式-a-半乳辛吡喃糖甲苷盐酸盐,又叫氯林霉素、氯洁霉素、氯林可霉素、氯林大霉素，为林可霉素的衍生物，属于林可霉素类抗生素。盐酸克林霉素是盐酸林可霉素分子中7位羟基被氯原子取代而生成的化合物。临床主要用于治疗革兰氏阳性球菌和各种厌氧菌引起的感染，治疗关节、骨髓、呼吸道和皮肤软组织感染，以及扁桃体炎、咽炎、肺炎，对痤疮、妇科炎症、心内膜炎、脓胸等各种感染。
【理化性质】
盐酸克林霉素是一种白色结晶性粉末；无臭。在水中极易溶解，在甲醇或吡啶中易溶，在乙醇中微溶，在丙酮或三氯甲烷中几乎不溶。本品的水溶液显氯化物的鉴别反应。
图1为盐酸克林霉素
【药理作用】
克林霉素是一种半合成的抗生素，具有抗菌谱广，抗菌活性强的特点，对革兰氏阳性菌有明显的抗菌活性，可以有效的杀灭葡萄球菌、厌氧菌、肺炎球菌和链球菌。对于肺囊虫、弓形虫、恶性疟原虫等致病性寄生虫都有活性作用，而且不良反应小。目前应用于临床的克林霉素制品有盐酸克林霉素、克林霉素磷酸酯以及克林霉素棕榈酸酯，其中克林霉素磷酸酯和克林霉素棕榈酸酯本身没有抗菌活性，在体内代谢为克林霉素后发挥抗菌、抗寄生虫的作用。 盐酸克林霉素是林可霉素的衍生物，盐酸克林霉素的抗菌谱比林可霉素广，抗菌活性比林可霉素高4-8倍。它对革兰氏阳性需氧菌、葡萄球菌、链球菌均有抗菌活性，对支原体、衣原体及多种厌氧菌也有抗菌活性。
【作用机制】
盐酸克林霉素的抗菌作用机制：与细菌核糖体50S亚基相结合，抑制肽链延长，从而抑制了细菌蛋白质的合成；可以有效去除细菌表面的绒毛状外衣和表面A蛋白，使得细菌容易被杀死和吞噬；盐酸克林霉素还可以提高机体免疫力，增强白细胞吞噬杀菌能力；还可以改变细菌表面活性，抑制细菌内毒素产生；抑制多糖蛋白复合物的生成，使骨骼组织不易粘附细菌，使得细菌容易被抗生素和巨噬细胞吞噬、杀灭；可以聚集在巨噬细胞和白细胞内，胞内浓度是胞外浓度的40倍，因此可以杀死细胞内部的细菌。
【药代动力学】
口服吸收迅速且完全，生物利用度达90%，肌注磷酸克林霉素在狗体内生物利用度为87%。进食仅使吸收速度变慢，但不影响其充分吸收，注射给药可使局部获更高浓度，本品可进入大多数体液和组织中。在扁桃体、痰、支气管、肺、胸膜、胸水、肝、胆囊中可达到甚至超过血浓度，在骨髓中接近血清浓度。本品不能透过血脑屏障，但个别报道它对弓形虫致脑炎有较好疗效，这可能由于局部血脑屏障的损伤而引起病变组织中药物积聚，在母乳中的浓度波动较大，约95%的克林霉素以原型自肾排出或以活性或非活性混合物在肝代谢后随粪便排出，其蛋白结合率约为60%，半衰期为2～4h。BudsbergSC通过在狗按11mg/Kg肌注和静注磷酸克林霉素发现静脉给药半衰期194.6±24.5min，肌注半衰期234.8±27.3min。注射给药停药后，药物在粪便中的抗菌活性仍可保持5d以上，因此，在停药后结肠内敏感菌的生长仍受到抑制。
【制备方法】
1.林可霉素加合物 在干燥的500mL三颈瓶中，加入1，2－二氯乙烷100mL和66mLDMF搅拌降温，将固体光气90g搅拌下溶入到250mL二氯乙烷中，在0～5℃下滴固体光气的二氯乙烷溶液，滴毕固体光气后DMF与固体光气反应0．5h，在0～5℃下加入60g的盐酸林可霉素进行反应，控温0～5℃，保温反应2h。
2.克林霉素加合物 用2h自然升温到室温，然后采用阶梯升温的方式以3～4h时间范围内到60℃进行回流反应，保温反应10h，反应液呈深黄色，TLC检测至反应中原料点消失。
3.碱性水解、酸洗、碱洗，萃取 将氯化反应液转入到1000mL的三口瓶中，用冰水缓慢降温到10℃以下，在20℃下缓慢滴加液体烧碱的水溶液400mL(液体烧碱∶水=1∶1)直到pH=10.5～11.0，使之在室温下继续水解2h，然后用稀盐酸缓慢调到pH=7～8过夜。降温到10℃以下，用稀盐酸调到pH=0.5～1.0，静置分层，留住水层(上层)，二氯乙烷层(下层)用pH=1的酸水100mL分别萃取2遍，合并3次的水层，加入200mL二氯乙烷用液体烧碱的水溶液400mL(液体烧碱∶水=1∶1)调pH=10～11，静止2h，上层(水层)用50mL+50mL的二氯乙烷萃取分层，合并3次二氯乙烷层，加入200mL的纯化水反洗，静置分层，合并二氯乙烷层，将合并的二氯乙烷层用饱和的食盐水洗至中性，加10g无水硫酸镁干燥澄清，过滤，50℃下用3g活性炭脱色30min，过滤，在70℃和－0.09～－0.1MPa条件下，减压蒸馏至浅黄色的粘稠状油状物，得到克林霉素游离碱。
4.克林霉素醇化物 以上油状物用100mL乙酸乙酯溶解，60℃下用3g活性炭脱色0.5h，加入150mL无水乙醇，滤液加浓盐酸调pH=1以下，生成白色沉淀，置冰箱过夜，析出近白色的固体，滤饼用70mL乙酸乙酯洗白，并在60℃下真空干燥得到白色克林霉素醇化物。
5.盐酸克林霉素 用0.7倍的水溶解醇化物，再用2倍量的丙酮于50℃下加热溶解，溶液加20倍的丙酮，冰箱放置过夜，析出白色结晶。抽滤，50℃真空干燥，得到盐酸克林霉素产品。
【剂量与用量】
人医口服用含有盐酸克林霉素75mg、150mg和300mg的胶囊，儿科临床上常使用5ml包装含相当克林霉素75mg的棕榈酸盐酸盐悬液，静滴和肌注用每毫升含有克林霉素磷酸酯150mg的灭菌水溶液。克林霉素口服给药：成人每日剂量为600～1800mg，儿童10～30mg/Kg，静脉给药600～2400mg/d，儿童每日20～40mg/kg，分两次静注。在兽医临床上配制成注射用盐酸克林霉素，还有研究配制成饮水剂的方式对鸡金黄色葡萄球菌病进行临床治疗实验效果颇佳。兽医临床上提供了注射用剂量11mg/Kg.d，通过人工感染猪链球菌实验研究发现，剂量应该在每天15～20mg/Kg注射剂量，才能取得更好的效果。还可制成质量分数为50×10-6或100×10-6剂对鸡及其它动物慢性呼吸道疾病具有预防和治疗作用。
【临床应用】
目前盐酸克林霉素临床主要用于治疗革兰氏阳性球菌和各种厌氧菌引起的感染，治疗关节、骨髓、呼吸道和皮肤软组织感染，以及扁桃体炎、咽炎、肺炎，对痤疮、妇科炎症、心内膜炎、脓胸等各种感染。寻常型痤疮是临床上经常见到的一种皮肤病，对其发病原因进行了研究，主要是被需氧菌和厌氧菌感染，其中厌氧菌是痤疮丙酸杆菌。据各种资料表明，上述发病菌均在克林霉素抗菌谱范围之内，使用克林霉素凝胶治疗寻常性痤疮，可以达到93.3%的治愈率；2%盐酸克林霉素乳膏剂（水包油型），可以用于治疗阴道炎，效果好、无刺激、局部药物浓度高的优点，可以治疗细菌性阴道炎。 盐酸克林霉素易于溶解，体内分布系数高，不良反应少，受日常饮食的影响小。可以被制成片剂、注射剂、搽剂、凝胶剂、阴道泡腾片等各种剂型。但是该药的生物半衰期短，约为3小时，因此每日用药3-4次，为了减少给药次数、保持血药浓度的稳定性，提高病人的顺应性，提高治疗效果，已经有缓控释制剂的相关报道。
【注意事项】
克林霉素对重症感染尤其厌氧感染应静脉滴注、禁忌大剂量快速滴注。不能在同一容器中与氨苄西林、苯妥英、巴比妥盐、氨茶碱、葡萄糖酸钙、硫酸镁配伍，不可与红霉素、竹桃霉素、麦迪霉素等大环内酯类及氯霉素联用，不可与磺胺嘧啶钠及维生素C联用。与庆大霉素具有协同作用，与TMP联用可提高临床治疗，减少药物的不良反应，本品可成功地与阿米卡星、妥布霉素、甲氧西林、头孢菌素类和氟喹诺酮类等抗菌药品联用。最严重不良反应为伪膜性肠炎，可发生于治疗中，也可发生于用药后数周，一旦发生可用万古霉素治疗，其它胃肠反应有恶心、膨胀、厌食、腹泻等，发生率为2%～20%。
【主要参考资料】
[1]孙殿伟. 盐酸克林霉素注射液的研制[D].河北大学,2017.
[2]王晓峰,周学章,郭艳清,完善春.盐酸克林霉素(clindamycin)的应用研究进展[J].黑龙江八一农垦大学学报,2002(02):82-86.
[3]房凤香.盐酸克林霉素合成工艺改进[J].广州化工,2012(40):85-87.