2140-11-6 / 2′,3′-O-异丙叉肌苷的制备和应用

背景及概述^[1]

2',3'-O-异丙叉肌苷是一种医药中间体，可用于制备卡培他滨。卡培他滨(Capecitabine)是5-氟尿嘧啶的前药。该化合物本身无细胞毒性，在体内酶的作用下经3步酶解代谢为5-FU(5-氟尿嘧啶)而发挥抗肿瘤作用。

制备^[1]

取肌苷100g(0.368mol)，加入400ml丙酮，在搅拌下加入40ml浓硫酸，加热至回流，待固体完全溶解后加入100g无水硫酸铜，继续回流5小时，TLC跟踪反应，待反应完毕，加入160g碳酸钠中和反应，除去无机盐，丙酮洗涤，合并滤液，减压蒸出溶剂，残渣中加入60％乙醇200ml，热溶，趁热过滤，滤液冷藏，得淡黄色晶体96g，熔点：192～196℃，收率：83.7％。

应用^[1]

2',3'-O-异丙叉肌苷制备卡培他滨的方法如下：

(1)2′，3′-异亚丙基-5-溴代-次黄嘌呤核苷

将93.6g(0.30mol) 2',3'-O-异丙叉肌苷中加入400mlDMF，溶解后分别加入50g亚磷酸三苯酯和34.2g(0.36mol)溴甲烷，在40℃搅拌5小时，TLC跟踪反应，反应结束后，批次加入400ml的二氯甲烷和2％的亚硫酸钠溶液300ml，萃取，收集有机层，减压蒸干溶剂，200ml乙酸乙酯加热溶解，冷藏过夜，有晶体析出，过滤得白色晶体(3)88.8g，熔点：212～215℃，收率：78.9％。

(2)2′，3′-异亚丙基-5-脱氧-次黄嘌呤核苷

将60g(0.16mol)(3)、50g乙酸钠、5g5％的钯炭和400ml甲醇投入1000ml的氢化瓶中，通氢气进行氢化，直到氢气不再反应，过滤减压浓缩至有固体析出，分批加入200ml二氯甲烷和200ml水，萃取，收集有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，得淡黄色固体，直接进入下步反应。

(3)三乙酰基核糖

将40g(0.135mol)(4)加入500ml的反应瓶中，分别加入200ml醋酐、0.25ml浓硫酸、1.0ml磷酸，加热至100℃，TLC跟踪至原料(4)点消失，过滤，减压蒸干溶剂，加入200ml甲醇加热溶解，冷藏结晶，并重结晶，得白色晶体(I)30g，产率85.5％，熔点62～64℃，元素分析C11H16O7，计算值(％)：C 50.76，H 6.15；实测值(％)：C50.69，H6.13。1H-NMR(CDCl3)：δ1.38(s，3H，Me)，2.06-2.12(s，9H，CH3COO-)，4.31(m，1H，3-H)，5.10(m，1H，4-H)，5.32(d，1H，2-H)，6.14(s，1H，1-H)。

(4)甲硅化反应

将17.1g(0.133mol)5-FC、26g硅氮烷、0.5g硫酸铵、100ml甲苯依次加入250ml三口烧瓶中，加热搅拌至回流，反应3小时后。减压蒸干甲苯和过量的硅氮烷，剩余物备用。

(5)2′，3′-二乙酰基-5′-脱氧-5-氟胞苷

将上述反应的甲硅化物，加入200ml二氯甲烷使之溶解，再将30g(0.115mol)(I)溶解在20ml二氯甲烷中，加至上述反应液中，搅拌，将反应体系温度降至5℃时，缓慢滴加17ml四氯化锡与40ml二氯甲烷的混合物，体系温度控制在10℃以下。滴加完毕后，升温至10℃反应1.5小时，再常温反应2小时。反应完毕，加入66g碳酸氢钠，剧烈搅拌20分钟，控制滴加13ml水，继续搅拌1小时，过滤，加二氯甲烷洗涤残渣，合并滤液。硫酸镁干燥有机层，过滤，减压蒸干二氯甲烷，加入25ml甲醇溶解固体，冷藏，结晶，过滤，甲醇洗涤结晶，得白色固体(5)31.0g，收率为81.2％，熔点190～194℃。

(6)卡培他滨的合成

将23g吡啶和125ml二氯甲烷，搅拌，降温，待内温降至0℃时，滴加12.5g(0.083mol)氯甲酸正戊酯，反应体系控温5℃以下。滴加完毕后，再缓慢滴加100ml二氯甲烷溶解25g(0.076mol)(6)的混合物。滴加完毕后，继续反应约2小时，TLC鉴定反应终点。反应完毕后用水500ml批次洗涤(200ml、200ml、100ml)，分出有机层。减压蒸 尽溶剂，加入200ml的甲醇使之溶解，室温下通入氨气，薄层鉴定反应终点。减压蒸去甲醇，加水50ml，用氯仿(3×50ml)萃取，合并氯仿层，用水洗涤3次，无水硫酸镁干燥，减压回收氯仿，加入50ml丙酮，搅拌有晶体析出，过滤，得白色产品22g。50ml乙酸乙酯重结晶，得白色晶体(II)22.1g，收率为80.5％。

参考文献

[1] [中国发明] CN200910144408.5 一种抗肿瘤药物卡培他滨及其中间体的合成方法