213764-25-1 / 环丙基肼盐酸盐的制备方法

背景及概述^[1]

环丙基肼盐酸盐是重要的有机药物中间体，主要应用在农药方面的吡唑类化合物的合成，它同时也是新一类有可能替代氨的含有氮性能的材料。由于吡唑类化合物高效、低毒以及吡唑类环上取代基多方位变换，因而在农药中扮演着十分重要的角色。

制备^[1]

合成N-Boc-环丙基肼：

向500mL三口烧瓶里依次加入环丙胺（59.3g，1.04mol，10eq.）、二氯甲烷（180mL）和N-甲基吗啉（NMM，11.5g，0.114mol，1.1eq.），冰盐浴降温至-5~0℃，分批加入固体N-Boc-O-对甲苯磺酰基羟胺（BocHNOTs，29.8g，0.104mol，1.0eq.），加完后维持在0℃继续反应2h，在室温（20℃以下）过夜，TLC跟踪监测反应终点。停止反应，浓缩干，向粗品中加入二氯甲烷和水，分层后，收集有机相，水层再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，干燥，过滤，浓缩得粗品（21g，理论值16.4g），粗品用石油醚打浆得淡黄色固体（11g，67%收率），熔点105.4~106.2℃。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,CDCl3):=0.52-0.55(m,2H,CH2CH2),0.75-0.80(m,2H,CH2CH2),1.23(s,9H,3CH3),2.62-2.67(m,1H,CH),5.76(bs,1H,NH),6.64(s,1H,NH)。

制备环丙基肼盐酸盐：

向100mL三口烧瓶里加入N-Boc-环丙基肼（5g，29mmoL，1.0eq.），冰水浴下滴入浓盐酸（10mL）。滴完后室温（20~25℃）反应过夜（17~20小时），TLC跟踪监测反应结束，反应液中加入活性炭脱色，过滤，浓缩水相得10g粗品，用乙醇重结晶得白色晶体（2.4g，76%收率），熔点131.6~132.6℃。核磁数据如下：1HNMR(400MHz,DMSO):=0.44-0.57(m,4H,2CH2),2.5(m,1H,CH),6.64(m,1H,NH),8.17-8.29(bs,3H,NH3)。

该方法中让便宜的环丙胺过量，可以降低成本；其次，中间体纯化无需繁琐的柱层析提纯。与使用昂贵的环丙基格氏试剂和偶氮二甲酸二叔丁酯（DBAD）在低温下反应的传统方法相比，本发明的方法可以回避低温操作体系，操作条件温和而简便，成本大大降低，且收率较高，适合于工业化生产，具有良好的应用前景。

参考文献

[1][中国发明]CN201510909317.1环丙基肼盐酸盐的制备方法