213318-44-6 / 1-Boc-吲哚-2-硼酸的合成

吲哚衍生物简介

吲哚衍生物是一类广泛存在于自然界中的芳香杂环有机化合物，在日常活中吲哚衍生物也有着重要的应用。在印染行业中，吲哚衍生物是一类重要的化工染料。在低浓度下，有些吲哚衍生物具有类似于花的香味，因此也被用于香水制造，如 3-甲基吲哚常用于茉莉、丁香、益母果、兰花和莲花等人造花精油的调合． 吲哚衍生物也是一类重要的药物及医药中间体，如褪黑素是一种无副作用的安眠药。具有延缓衰老、提高免疫力、抗肿瘤等疗效。

芳基硼酸是较为稳定、易储存、环境友好、高活性、带有取代基的单苯环或多环芳烃的硼酸衍生物，是一类重要的有机中间体，广泛用于 C—C 键、C—O 键、C—N 键和 C—S 键形成的反应． 其中，在 Pd(PPh 3 ) 4 催化下，吲哚硼酸与卤代烃的 Suzuki 偶联反应可以构建一系列含有吲哚基团化合物，进而将其转变为有重要生理活性的分子。因此，丰富和发展合成这类有潜在应用价值的吲哚硼酸衍生物具有重要的研究意义[1]。

制备方法

吲哚的合成方法主要有 Leimgruber-Batcho 法、Fischer 法、Bartoli 法、Fukuyama 法、Gassman 法、Larock 法、Madelung 法、Neniescu 法、Ｒeissert 法． 本文采用 Leimgruber-Batcho 吲哚合成法，因为该方法成本低廉、条件温和、操作简便、收率较高，是制备吲哚衍生物的有效方法。首先以邻硝基甲苯类化合物为原料与 N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛在 DMF 中反应，缩合得到中间体邻硝基 b-四氢吡咯基苯乙烯衍生物，再经过还原、缩合、环化生成各种吲哚衍生物，再通过 Boc 保护吲哚，然后锂化引入硼酸合成了一系列 1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物。其合成路线如图 1 所示。

图 1 1-Boc-吲哚-2-硼酸及其衍生物的合成路线

化合物2的合成

将 2-硝基甲苯(0.337mol)、N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛 DMFDMA (0.388 mol)、四氢吡咯 (0.388 mol)、DMF(180 mL) 混合，120 ℃加热搅拌，TLC 监测反应结束后，油泵减压浓缩，趁热缓慢加入甲醇并搅拌，析出大量酒红色晶体，抽滤，并用甲醇洗涤滤饼，真空干燥得到2-硝基-b-四氢吡咯基苯乙烯2。

化合物3的合成

先将2 (0.46 mol)加入装有回流冷凝管和磁力搅拌棒的三口烧瓶、加入四氢呋喃 200 mL

使之溶解，再加入雷尼镍 7.5 g，控制反应温度 50 ℃，恒压滴液漏斗缓慢滴加水合肼 (2.06 mol)，反应 14 h 后，冷却，静置并将上清液倒出，旋干，得到粗产品，经柱层析(A = 乙酸乙酯/石油醚 = 1/5，V/V)后，真空干燥箱中干燥得淡黄色固体 3。

化合物4的合成

以 1-Boc-吲哚的合成为例，室温下将3 (0． 224 mol)、DMAP (0.022 mol)、二氯甲烷 (250 mL) 混合后搅拌，逐滴加入 Boc 酸酐 58.6 g (0.269 mol)，有大量气体逸出。TLC 监测反应结束后，用稀 HCl 调节 pH 至弱酸性，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩旋干得粗产品，经柱层析(A = 乙酸乙酯/石油醚 =1/10，V/V)得油状液体4。

1-Boc-吲哚-2-硼酸的合成

于 0 ℃，N 2 保护下将 1-Boc-吲哚(0.201 mol) 与硼酸三异丙酯(0.302 mol)、四氢呋喃(500 mL) 混合后搅拌，逐滴加入 2 mol/L的 LDA (0.241 mol)，TLC 监测反应终点，反应结束后，用稀 HCl 调节 pH 至 7，抽滤并将滤液分液，有机相保留，水相用乙酸乙酯萃取 3 次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得粗产品，用乙酸乙酯重结晶得到米白色固体 1-Boc-吲哚-2-硼酸。

结果与讨论

化合物1与四氢吡咯的投料比为 1∶ 1.15 时，为该反应的最佳投料比。

通过对乙醚、石油醚、丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷等溶剂进行筛选，发现大多数溶剂对于 1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物的重结晶提纯效果较差，而乙酸乙酯提纯可以得到较高的收率和纯度，所以选用乙酸乙酯进行提纯。1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物稳定性不高，在重结晶提纯时，温度过高时会有部分分解，所以重结晶提纯时应尽量避免使用过高温度，防止对产物的纯度与产率造成影响，最佳的重结晶温度为 60 ℃。

不同取代基吲哚引入 Boc 的反应结果 对于不同取代基的吲哚进行 Boc 基团引入时，反应情况有很大差别。表 2 为不同吲哚引入 Boc 的反应温度，反应时间与产率的情况．

结论

通过 Leimgruber-Batcho 合成法构建吲哚环、保护氨基，再引入硼酸，合成了一系列 1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物，其中邻硝基甲苯衍生物与四氢吡咯的最佳投料比为 1∶ 1.15，1-Boc-吲哚-2-硼酸衍生物的重结晶溶剂选用乙酸乙酯效果最佳。本研究采用的反应条件温和、转化率较高，为构建含有吲哚结构单元的化合物提供了一种新的方法，拓宽了芳基硼酸在 Suzuki 偶联反应中的应用。

参考文献

［1］花文廷．杂环化学［M］． 北京:北京大学出版社，1991:231-233．