212322-56-0 / 达比加群酯中间体1的合成方法

背景及概述^[1]

达比加群酯中间体1可用于合成达比加群酯。达比加群酯是由德国勃林格殷格翰公司研发，于2008年4月在德国和英国率先上市。达比加群酯是一种新型的合成的直接凝血酶抑制剂，是Dabigatran的前体药物，属非肽类的凝血酶抑制剂。其化学名称为：3-[[2-[[[4-[[[己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]（吡啶-2-基）氨基]丙酸乙酯甲磺酸盐。

制备^[1]

1)向1000mL反应瓶中加入4-甲氨基-3-硝基苯甲酸50g、二氯甲烷300mL、DMF3mL，搅拌下加热至40℃后，滴加氯化亚砜90g，0.5h滴加完毕，保持40℃回流反应5h，减压浓缩至干，得黄色固体；

2)在步骤1)所得产物中加入500mL二氯甲烷，搅拌至固体基本溶解，加入三乙胺38.5g，加热至40℃后，滴加N-2-吡啶基-丙氨酸乙酯45g，0.5h滴加完毕，保持40℃回流反应5h；待反应液降至室温后，分别用600mL饱和碳酸氢钠溶液和600mL水洗涤，萃取所得有机层用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干得油状物，加入500mL无水乙醇溶解，搅拌降温结晶，-7℃冷冻过夜，次日抽滤，50℃真空烘干2h，得黄色固体64.4g，HPLC检测纯度为99.22％；

3)将100mL水加入250mL反应瓶，用冰醋酸调pH为3，加入铁粉4.48g，机械搅拌下加热至70℃后，搅拌0.5h，滴加步骤2)所得产物7.45g的乙醇的温溶液112.5mL，20min内滴加完毕，保持70℃反应0.5h；反应完毕后，用碳酸钠饱和溶液将pH值调为8，热滤，100mL×2二氯甲烷萃取，200mL水洗涤合并后的二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，负压浓缩得油状物，加入10mL乙酸乙酯加热溶解完全，搅拌降温结晶，冰箱冷冻过夜，次日过滤，冰冻乙酸乙酯洗涤，40℃真空烘箱干燥，得浅黄色达比加群酯中间体1固体4.9g，HPLC检测其纯度为99.02％。

参考文献

[1][中国发明]CN201410310415.9一种制备达比加群酯中间体的方法