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格列齐特(gliclazide，1)，化学名为1-[ 六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-基]-3-(4-甲基苯基)磺酰基脲，又名1-(3-氮杂双环[3.3.0] 辛基)-3-对甲苯磺酰脲，由法国施维雅(Servier)公司开发，最早于1972年在法国上市，商品名达美康(Diamicron)[1]。1是第二代磺酰脲类口服降糖药，兼具降血糖及改善凝血功能的双重作用，不仅可以改善糖尿病患者的代谢，还可以改善或延缓糖尿病血管并发症的发生，临床上己被广泛应用，现已成为我国第二代磺酰脲类龙头口服降糖药[2—3]。
1的文献合成方法较少[4—6]，近年的研究多集中在对其工艺的优化和改进上(图1)：①以1,2-环戊烷邻二甲酸酐(7)为原料，经氨化得1,2-环戊烷二甲酰亚胺(8)，经还原得3-氮杂双环[3,3,0]-辛烷(10)，再经亚硝基化、还原反应得N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷(12)，最后与对甲苯磺酰脲(5)经缩合反应得1，总收率约69％(以8计)[7—8]。此法步骤较多，反应时间较长，成本较高。②以7或8为原料，先与水合肼反应得N-氨基-1,2-环戊烷二甲酰亚胺(9)，再经还原得12(或12盐酸盐)，最后与5经缩合反应得1，总收率约57％[9—12]。该法路线较短，但反应条件较难控制，如用KBH4/AlCl3进行还原时反应剧烈，极易过度还原，导致N-N键大量断裂。此外，以上路线均使用了12，但由于其易氧化，会对终产物纯度产生影响。
本研究参考文献设计以下路线(图2)[13—15]：1,2-环戊烷二甲酸(2)经甲酯化、四氢铝锂还原得1,2-二羟甲基环戊烷(3)，经三溴化磷溴代得1,2-二溴甲基环戊烷(4)；另外，5与水合肼经缩合反应得1-氨基-3-对甲苯磺酰脲(6)；4和6再经缩合反应得1，纯度99.9％(文献[12]：98.0％)，总收率71.9％(以2计，文献[12]：57％)。本工艺避免使用12，步骤短且原料价廉易得，安全性高。本工艺未见文献报道。
控温5～15℃，将氯化亚砜(262 g，2.2 mol)滴至2 (湖北巨胜科技有限公司，99％，158 g，1 mol)的甲醇(600 ml) 溶液中，滴毕，缓慢升温至回流，反应16～20h，减压蒸除甲醇，加入甲苯(800 ml)，依次用饱和碳酸氢钠溶液(200 ml×3)、纯水(200 ml×3) 洗涤，常压蒸除水与低沸物(残留的甲醇和氯化氢等)，得酯化物的甲苯溶液(约400 ml)。
控温40～50℃，将上述酯化物的甲苯溶液滴加至四氢铝锂(60 g，1.58 mol)的甲苯(300 ml)混悬液中，滴毕，保温反应0.5 h，冷却至0～5℃，依次缓慢加入水(50 ml)、14 mol/L氢氧化钠溶液(100 ml)和水(200 ml)，搅拌反应1h，抽滤，滤饼用甲苯(约200 ml)洗涤，将滤液分液，减压浓缩有机相得无色油状物3(127.5 g，95％)，纯度97％ [GC 归一化法：色谱柱 AgilentDB-1701柱(0.32 mm×30 m，0.25 μm)；载气：氮气；分流比20：1；流速1.0 ml/min；检测器温度300℃；进样口温度250℃；柱温100℃(5 min)，10 ℃/min升至200℃，15℃/min至300℃ (5 min)；进样量1.0 μl]。bp 252 ℃ (文献[13]：收率 65％，bp 248～263 ℃ )。
0℃，将三溴化磷(540 g，2 mol) 缓慢滴至3(130 g，1 mol) 中，滴毕，缓慢升温至20～25℃，保温反应3h， 再升温至80～85℃搅拌反应，TLC[ 展开剂：乙酸乙酯∶甲醇(5：1)]显示反应完全，将上述反应液缓慢滴至冰水(600 ml) 中，搅拌反应1h，用甲苯(400 ml×2)萃取，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液(200 ml×3)、纯水(200 ml×3)洗涤，减压浓缩得油状液体，减压蒸馏，收集140℃ /(-0.095～-0.1)MPa馏分得无色液体4 (220.9 g，85％ )，纯度98.5％ (GC 归一化法，条件同上)。bp 255 ℃ (文献[13]：收率80％，bp 244～269℃)。
将5 (30 g，0.14 mol)、碳酸钠(19.5 g，0.183 mol)和80％水合肼(11 g，0.176 mol) 加至正丁醇(200 ml) 中，加热至回流反应12h，减压蒸馏回收正丁醇(约150 ml)后加入水(300 ml)，再减压蒸馏回收正丁醇(约50 ml)，冷却至室温，用盐酸(约15 ml)调至pH 7，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼用水(100 ml)洗，65～70℃减压干燥12h，得白色粉末6 (30 g，93.4％)，纯度98％ [HPLC归一化法：色谱柱Waters XBridge C18柱(4.6 mm×150 mm，3.5 μm)；流动相10 mmol/L磷酸二氢钾溶液∶乙腈(80：20 → 30：70 → 80：20)；柱温30 ℃；流速1.0 ml/min；检测波长210 nm]。mp 189℃ (文献[15]：收率70％，mp 187～193℃)。
将6 (58 g，0.27 mol)、4 (64 g，0.25 mol)和碳酸钾(60 g，0.43 mol)加至DMF(600 ml) 中，加热至80～85℃，保温反应，TLC[展开剂：乙酸乙酯∶庚烷(1：3)] 显示4反应完全，减压蒸除DMF(约300 ml)，加入乙酸乙酯(500 ml)和水(300 ml)，分液，有机相冷却至-5～0℃，保温静置2h，有白色固体析出，抽滤，滤饼用0～5℃的乙酸乙酯(100 ml)洗涤，60～70℃减压干燥12h，得白色结晶性粉末1(77.1 g，95.3％)，纯度99.9％ (HPLC归一化法：参考文献方法[1])。mp 163～164℃ (文献[1]：162～166℃)。ESIMS(m/z) : 324[M+H]+、647[2M+H]+；1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ: 8.74(d, J=70.8 Hz, 1H, CH),7.96(d, J=8.4 Hz, 2H, CH2), 7.32(d, J=8.4 Hz, 2H,CH2), 5.45(d, J=20 Hz, 1H, NH), 3.32(s, 1H, CH),2.85(s, 1H, CH), 2.57(d, J=14.4 Hz, 3H, CH3), 2.43(s,3H, CH3), 1.95(s, 2H, CH2), 1.25～1.60(m, 5H)。本品经浙江省食品药品检验研究院检测，质量符合中国药典(2010版)要求。
以上为文章节选，全文请参阅：
格列齐特新合成工艺研究[J]. 中国医药工业杂志, 2017, 48(02): 154-.