21075-83-2 / 1-叔丁氧羰基-1-甲基肼的制备方法和应用

背景及概述^[1]

1-叔丁氧羰基-1-甲基肼又叫1-boc-1-甲基肼，是一种医药原料，可以用制备阿拉莫林中间体N,N,N'-三甲基肼。阿拉莫林(Anamorelin)是一种生长素释放肽受体激动剂，由赫尔辛医疗股份有限公司(Helsinn)研发，在非小细胞肺癌患者中被开发用于厌食症、恶病体质或意想不到体重减轻的治疗。

制备^[1-2]

报道一、

将7.2g甲基硫酸肼(49.9mmol)加入到144ml水中，冷却至5℃，加入4.6gNaHCO₃固体，用NaOH水溶液调节pH至10，向其中滴加144ml(Boc)₂O(49.95mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌12h，TLC监测反应完全(展开剂：石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。乙酸乙酯萃取(100ml×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到无色透明液体1-叔丁氧羰基-1-甲基肼6.0g(收率82％)。

报道二、

将甲基肼(3.07g，66.7mmol)溶解于氯仿(60ml)中，在0℃下冷却得到冷却液a，将二碳酸二叔丁酯(13.11g，60mmol)溶解于氯仿(60ml)中得到混合液，并将混合液逐滴加入到所述的冷却液a中搅拌30min得到悬浮液，将所得悬浮液在室温下搅拌过夜，所得反应混合液过滤，所得滤渣用用碳酸氢钠1M(60ml)洗涤，蒸除溶剂得到1-叔丁氧羰基-1-甲基肼(8.38g，57.4mmol，86％)。¹HNMR(CDCl₃,δppm):1.5(s,9H,Boc)；3.05(s,3H,CH₃)；10.10(m,1H,NH).

应用^[1]

CN201611091396报道了以1-叔丁氧羰基-1-甲基肼为反应原料，利用甲醛类化合物与钯催化剂/氢源交替反应的方法一锅煮制备关键中间体N,N',N'-三甲基肼羧酸叔丁酯，该方法操作简单，所用原料安全易得，与现有技术方法相比收率提高；另一方面，本申请的方法将N,N',N'-三甲基肼羧酸叔丁酯与盐酸在有机溶剂中反应，可直接高收率高纯度的得到N,N,N'-三甲基肼盐酸盐的结晶产品。N,N,N'-三甲基肼可以用制备阿拉莫林。

主要参考资料

[1][中国发明] CN201611091396.0 阿拉莫林中间体的制备方法

[2][中国发明]CN201711420099.0一种Fmoc-Aza-β³-Ala的合成方法