21055-37-8/2-异硫代氰乙酸甲酯的制备和应用

背景及概述^[1]

2-异硫代氰乙酸甲酯可用作医药合成中间体，可由甘氨酸甲酯盐酸盐和硫光气反应制备而得，可用于制备化合物(R)-2-(3(1-(4-氟苯基)乙基)硫脲基)乙酸甲酯，该化合物可作为γ分泌酶调节剂(包括抑制剂、拮抗剂等)使用，以治疗各种疾病，包括中枢神经系统病症，例如神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病，和关于淀粉状蛋白质沉积的其它疾病。

制备^[1-2]

报道一、

向10ml氯仿中加入1.0g(8.0mmol)甘氨酸甲酯盐酸盐和0.97g(8.4mmol)硫光气，在-20℃搅拌30分钟。接着，在-20℃下用1小时滴加了向10ml氯仿中加入2.4g(24mmol)三乙胺而得的溶液。滴加结束后，在室温下搅拌3小时，然后加入10ml0.1mol盐酸和10ml水，分离得到有机层，浓缩而得到粗产物。接着，对该粗产物进行柱纯化，从而得到0.49g(3.7mmol)淡黄色透明液状的2-异硫代氰乙酸甲酯。此时的收率为47％。IR(neat)2083，1757cm^-1；¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)δ＝4.25(s，2H)，3.84(s，3H)；¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)δ＝166.6，53.2，46.2。

报道二、

向保持在0℃的圆底烧瓶中，将甘氨酸甲酯的盐酸盐(2.00克，15.9毫摩尔)和硫光气(2.67毫升，35.0毫摩尔)添加至二氯甲烷(10毫升)和饱和NaHCO₃水溶液溶(10毫升)的溶液中。将反应激烈搅拌，同时历经16小时温热至室温。将混合物以二氯甲烷和水萃取。使有机部分以硫酸钠干燥，过滤，和在真空中浓缩，以产生0.42克2-异硫代氰乙酸甲酯。¹HNMR(CDCl₃)(ppm)：3.83(s，3H)；4.25(s，2H)。

应用^[2]

2-异硫代氰乙酸甲酯可用于制备化合物(R)-2-(3(1-(4-氟苯基)乙基)硫脲基)乙酸甲：向圆底烧瓶中，添加在四氢呋喃(5毫升)中的2-异硫代氰乙酸甲酯(0.42克，3.2毫摩尔)和(S)-1-(4-氟苯基)乙胺(0.48毫升，3.5毫摩尔)，并在室温下搅拌1小时。将混合物以乙酸乙酯和水(2x)、然后1MHCl水溶液(2x)、接着饱和NaHCO3水溶液溶(2x)萃取。使有机部分以硫酸钠干燥，过滤，和在真空中浓缩，以产生0.80克(R)-2-(3(1-(4-氟苯基)乙基)硫脲基)乙酸甲酯。¹HNMR(CDCl₃)(ppm)：1.49(d，3H)；3.71(s，3H)；4.24(d，1H)；4.36(d，1H)；4.91(brs，1H)；6.17(brs，1H)；6.70(brs，1H)；7.01(t，2H)；7.28(m，2H)。

参考文献

[1]CN200980145465.3气相用缓释性防菌、防霉剂和使用其的防菌、防霉方法

[2]CN200880118131.2γ-分泌酶调节剂