209253-81-6/7β-依普利酮的制备方法

背景及概述^[1]

依普利酮通过与醛固酮受体结合，阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中的醛固酮，从而发挥降低血压的作用。7β-依普利酮为依普利酮光学异构体。

制备^[1]

7β-依普利酮制备如下：4-口5-L圆底烧瓶装有机械搅拌器，带有氮气导管的添加漏斗，温度计和带有扩散器的冷凝器，扩散器与次氯酸钠洗涤器连接。3.05L甲醇中的二酮(83.20)加入到烧瓶中。将67.85g25％(w/w)甲醇钠的甲醇溶液通过添加漏斗加入，搅拌下氮气下经15分钟向烧瓶滴加醇盐。得到暗橙色/黄色浆液。反应混合物加热到回流反应20小时并在继续回流的同时滴加175ml4N盐酸(注意：HCN在该操作期间挥发)。然后回流冷凝器换为蒸馏头，通过蒸馏去除1.6L甲醇，同时以与蒸馏速度匹配的速度通过漏斗滴加1.6L10％氯化钠水溶液。反应混合物冷却到室温，用2.25L等份二氯甲烷萃取两次。合并的萃取液用750ml等份冷的1N氢氧化钠和饱和的氯化钠洗涤。有机层通过在常压下甲醇的共沸蒸馏来干燥，至1L最终体积(取出总量的0.5％用于分析)。将浓缩的有机溶液(羟基酯)加回到向以前一样装备但是没有HCN阱的源反应烧瓶中。烧瓶冷却到0℃，氮气搅拌下加入30.7g甲磺酰氯。添加漏斗中有32.65g三乙胺，经15分钟加入，温度保持5℃。

继续搅拌2小时，同时反应混合物升至室温。制备由250gDowex50W×8-100酸离子交换树脂组成的柱子，并且在使用前用250ml水，250ml甲醇和500ml二氯甲烷洗涤。反应混合物从该柱子中流下并收集。制备新鲜的柱子并重复上述方法。制备第三个250g柱子，其由Dowex1×8-200碱性离子交换树脂组成，并且和如上所述酸处理一样预处理。反应混合物从该柱子中流下并收集。制备第四个碱性树脂柱子，反应混合物又从该柱子中流下并收集。流经各柱子后两次用250ml二氯甲烷冲洗柱子。每次流过需要-10分钟。合并溶剂洗脱液和反应混合物，体积真空减少到-500ml，其中2％取出用于分析。剩余的进一步减少至150ml最终体积(粗产物甲磺酸酯溶液)。向源5-L反应系列加入960ml甲酸，472ml乙酸酸酐和23.70g甲酸钾。

该混合物在氮气下搅拌下加热到70℃反应16小时。然后温度升至100℃，并且经30分钟通过添加漏斗加入粗产物甲磺酸酯溶液。随着将二氯甲烷蒸馏出反应混合物，温度降低到85℃。所有的去除后，温度攀回到100℃，并且保持2.5小时。反应混合物冷却到40℃，压力下去除甲酸，直到达到最小搅拌体积(-150ml)。残余物冷却到室温并加入375ml二氯甲烷。稀释的残余物用冷的1L部分饱和的氯化钠溶液，1N碳酸钠和又一次用氯化钠溶液洗涤。有机相用硫酸镁干燥(150g)，过滤得到暗亮红棕色溶液(粗产物烯酯溶液)。4-口有套层的1L反应器装有机械搅拌器，冷凝器/扩散器，温度计和带有氮气导管的添加漏斗。搅拌下氮气下向反应器中加入600ml二氯甲烷中粗产物烯酯溶液(大约60g)。向其中加入24.0g二元磷酸钾，然后加入87ml三氯乙腈。外部冷却水通过反应器套层，反应混合物冷却到10℃。经30分钟向分液漏斗加入147ml30％过氧化氢。加完后，初始的暗亮红棕色反应混合物变为浅黄色。在加入的至始至终反应混合物保持在10±1℃并且继续搅拌过夜(共23小时)。分离各相，含水部分用120ml部分的二氯甲烷萃取两次。然后加入210ml3％亚硫酸钠溶液洗涤合并的有机相。重复第二次，此后，通过淀粉/碘化物试纸测得有机部分和含水部分两种都对过氧化物呈阴性。有机相依次用210ml等份冷的1N氢氧化钠，1N盐酸洗涤和最后用盐水洗涤两次。共沸蒸馏干燥有机相至-100ml体积，加入新鲜的溶剂(250ml)，共沸蒸馏至相同的100ml，并真空去除残留的溶剂，得到57.05g粗产物，是粘的黄色泡沫物7β依普利酮。

主要参考资料

[1] (CN1253564)9,11-环氧甾族化合物和其中有用的中间体的制备方法