20780-75-0/4-碘靛红的应用

概述^[1]

4-碘靛红为杂环有机化合物，可用作医药合成中间体。

应用^[1]

4-碘靛红应用举例如下：如制备化合物7：

1）0℃下二乙胺基磺酰氟(62.00g，387.12mmol)逐滴地加至4-碘靛红(35.00g，128.19mmol)的DCM(300mL)溶液中。混合搅拌室温过夜，反应完成后，逐滴地加入碳酸氢钠水溶液(85g/400mL)，两层分离，水相DCM(150mL×2)萃取，合并有机相无水NaSO干燥，过滤，减压移除挥发物。经柱层析纯化后，化合物7a为白色固体(24.01g,63.4％)。MS:296(M+H)。

2）化合物7a(24.00g，81.34mmol)溶于THF(100mL)，冰浴下，滴加BH/THF(290mL，1M)，滴毕，自然恢复至室温，搅拌1小时，TLC显示反应完全。0℃反应液用10％的柠檬酸水溶液(50mL)淬灭，加水(200mL)，EA萃取(200mL×2)，有机相盐水洗(200mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至约300mL，化合物7b不经纯化直接用于下一步。MS:282(M+H)。

3）化合物7b的EA溶液降温至0℃，加入DIEA(19mL，161.71mmol)，滴入乙酰氯(12mL，169.68mmol)。反应完全后，反应液加水(100mL)，分液，水相EA萃取(50mL)，合并有机相，盐水洗(200mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物加入80mL(EA:Hex＝1:10)溶液打浆得化合物7c(21.30g，81.0％)。MS:324(M+H)。

4）化合物7c(10.00g，30.95mmol)，3-胺基-5-氯吡嗪-2-硫钠盐(6.28g，34.21mmol)，Pd(dba)(1.40g，1.55mmol)，Xantphos(1.80g,3.11mmol)，DIEA(8.00g，62.13mmol)加到1,4-二氧六环(120mL)中，氮气保护，70℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩，残留物加入EA(50mL)打浆，过滤得化合物7d(9.92g，89.8％)。MS:357(M+H)。4-((R)-1,1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(508mg，1.41mmol)溶于DCM(5mL)，加入TFA(1mL)，室温搅拌1小时，反应液减压浓缩，残余物加NMP(5mL)，KCO(0.81g,5.86mmol)，搅拌5min，加入化合物7d(250mg，0.70mmol)。75℃加热2小时，冷却，减压浓缩，残余物柱层析纯化得到化合物7e(84mg，20.7％)。MS:581(M+H)。化合物7e(185mg，0.32mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入HCl/1,4-二氧六环溶液(1.2mL，4M)。反应液室温搅拌，反应完全后，减压浓缩，残留物EA(5mL)打浆得化合物7(136mg，82.8％，盐酸盐)。MS:477(M+H)。

制备

4-碘靛红制备如下：

1）3L烧杯中，水合氯醛(50.02g)和NaSO(350.21g)溶解在水(700mL)加热到35℃，加入适当的苯胺衍生物(60.45g，0.276mol)的温热水(200mL)溶液和浓盐酸(30mL)的水溶液(形成硫酸胺的白色沉淀物)，加入盐酸羟胺(61.18g，0.88mol)的温热水溶液(275mL)。混合溶液手工搅拌(稠膏形成于75-70℃)在80-90℃加热2h，然后冷却1h，温度降至50℃过滤，1L水搅拌过滤，40℃干燥过夜得到化合物8a(69.74g，87％)。MS:291(M+H)。

2）3L烧杯中，硫酸(1L)加热到60℃，然后移开，加入化合物8a搅拌30mins且温度不超过65℃。混合溶液被加热到80℃15mins，冷却至70℃，倒入碎冰(5L)中，静置1h，过滤橙红色沉淀物。水洗(400mL)，过滤得到化合物8b和6-碘靛红的混合物。60℃下粗品溶解在氢氧化钠(20g)水溶液(200ml)，醋酸酸化pH＝4.9，0.5h后，冷却至35℃，化合物8b沉淀过滤，水洗(50ml)(38.37g，59％)。MS:274(M+H)。

主要参考资料

[1]CN201780035294.3可用作SHP2抑制剂的新型杂环衍生物