207799-10-8 / 叔丁基(4-溴嘧啶-2-基)氨基甲酸盐的制备和应用

背景及概述^[1]

叔丁基(4-溴嘧啶-2-基)氨基甲酸盐可用作医药合成中间体，可由4-溴吡啶-2-胺、碳酸二叔丁基酯（(Boc)₂O）、4-二甲氨基吡啶反应制备而得，可用于制备ALD衍生物，用于治疗EV71和CAV16感染及其所引起的手足口病以及相关并发症。

制备^[1]

向250毫升圆底瓶中加入4-溴吡啶-2-胺（4-bromopyridin-2-amine）（5g，28.90mmol），碳酸二叔丁基酯（(Boc)₂O）（6.8g，31.16mmol），4-二甲氨基吡啶（4-dimethylaminopyridine）(0.32g)，叔丁醇（tert-Butanol）(70mL)。室温搅拌过夜，真空浓缩，所得混合物用体积比为5:1的正己烷/乙醚（hexane/ether）30ml洗涤，得叔丁基(4-溴嘧啶-2-基)氨基甲酸盐（tert-butylN-(4-bromopyridin-2-yl)carbamate）（4.5g，57%），为白色固体。

应用^[1]

叔丁基(4-溴嘧啶-2-基)氨基甲酸盐可用于制备具有下述结构的ALD衍生物：

1）在氮气下，向50毫升圆底瓶中加入叔丁基(4-溴嘧啶-2-基)氨基甲酸盐(820mg，3.00mmol)，1-(5-[4-[(乙氧基亚胺)甲基]苯氧基]-3-甲基戊基)-咪唑啉-2-酮（1-(5-[4-[(ethoxyimino)methyl]phenoxy]-3-methylpentyl)imidazolidin-2-one）(500mg，1.50mmol)，Johnphos（2-（二叔丁基膦）联苯）(45mg)，Pd(dba)₂（38.9mg），磷酸钾K₃PO₄（637mg，3.0mmol），和1，4-二氧六环25ml。所得溶液在60℃搅拌过夜，冷却后真空浓缩，用15毫升水洗涤，所得溶液用乙酸乙酯（每次15ml）萃取三次，有机层合并，真空浓缩干燥后所得残余物上硅胶柱层析分离，得200毫克白色固体，为产物：叔丁基-N-[4-[3-(5-[-4-[(乙氧基亚胺)甲基]苯氧基]-3-甲基戊基)-2-氧咪唑啉-1-基]-吡啶-2-基]碳酸酯。

2）向50毫升圆底瓶中加入步骤（1）获得的叔丁基-N-[4-[3-(5-[-4-[(乙氧基亚胺)甲基]苯氧基]-3-甲基戊基)-2-氧咪唑啉-1-基]-吡啶-2-基]碳酸酯(200mg，0.38mmol)，三氟乙酸/二氯甲烷（TFA/CH₂Cl₂体积比=1:1）20ml。所得溶液室温搅拌6小时，真空浓缩后，用闪式-制备高效液相色谱分离，得30mg(19%)淡黄色固体，为产物:1-(2-氨基吡啶-4-基)-3-(5-[4-[(乙氧基亚胺)甲基]苯氧基]-3-甲基戊基)-咪唑啉-2-酮；1H-NMR(CDCl₃，ppm):7.866-7.837(m，3H)，7.200(s，1H)，6.896-6.777(m，4H)，4.708(s，2H)，4.278-4.209(m，2H)，4.043(s，2H)，3.744-3.693(m，2H)，3.488-3.409(m，4H)，1.901-1.821(m，4H)，1.786-1.677(m，4H)，1.464-1.383(m，3H).LC-MS(ES，m/z):426[M+H]+(100%)。

参考文献

[1]CN104744433-ALD及其作为EV71病毒和CAV16病毒抑制剂的用途